Succès clinique de phase III de la ganachone pour l'épilepsie rare

Hier, la société de biotechnologie américaine Marinus a annoncé que son médicament neurostéroïde, la ganaxolone, avait atteint le point final de premier niveau de l'essai dans un essai clinique de phase III d'une épilepsie rare appelée déficit en CDKL5 (CDD). L'essai appelé Marigold a recruté 101 patients CDD pour comparer les effets de la ganachone et du placebo sur la fréquence de l'épilepsie. Résultats Au cours de la période d'observation de 28 jours, la fréquence d'incidence de la ganachone a diminué de 32% par rapport à la fréquence avant le traitement, tandis que le placebo n'a diminué que de 4%. Mais cet essai a manqué plusieurs critères d'évaluation secondaires et le placebo a obtenu des résultats légèrement moins bons que prévu. Marinus estime que ces données de point final primaires peuvent être utilisées comme preuve d'inscription et se prépare à demander l'inscription l'année prochaine. Marinus a grimpé en flèche de 85% hier, mais aujourd'hui, il a chuté.

Les stéroïdes neuroactifs (NAS) sont une classe d'hormones avec un large éventail de fonctions. Son principal mécanisme moléculaire est de se lier à la cavité de liaison allostérique des récepteurs GABA-A et d'améliorer la signalisation du GABA. Les récepteurs GABA sont les principaux récepteurs inhibiteurs du système nerveux central. Si leur fonction diminue, le système nerveux central sera suractivé et provoquera diverses maladies telles que l'insomnie et l'épilepsie. La classe de médicaments la plus connue en chimie médicinale, les benzodiazépines et les médicaments dits d'insomnie Z, sont des régulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA. Le NAS a des sites de liaison différents de ces deux types d'anciens médicaments et peut se lier à plus de types de récepteurs GABA-A. Le récepteur GABA-A a 5 sous-unités et il existe 30 combinaisons. Les médicaments BZD et Z ne peuvent se lier qu'aux récepteurs GABA-A des synapses nerveuses, tandis que le NAS peut se lier aux récepteurs GABA-A en dehors des synapses nerveuses. C'est la raison de la fonction plus large du NAS. Par exemple, le BZD n'a aucune activité antidépressive alors que le NAS a cette activité.

Bien que les récepteurs NAS et GABA-A aient de nombreuses fonctions, il n'est pas facile de trouver la bonne indication avec le bon NAS. Sage est un leader dans ce domaine. L # 39; indication préférée du NAS est l # 39; épilepsie, mais l # 39; allopregnanolone analogue de Sage&Zulresso a échoué dans plusieurs essais cliniques sur l # 39; épilepsie. De manière générale, les indications candidates après l'échec de l'indication préférée sont plus dangereuses, mais Zulresso est finalement devenu le premier médicament contre la dépression post-partum en raison de l'amélioration des symptômes de la dépression post-partum, et la ganachone, qui a une structure similaire et des propriétés pharmacocinétiques bien meilleures, est dans cette indication. échec. Bien que Zulresso fonctionne bien, il nécessite une perfusion intraveineuse pendant 60 heures, tandis que la ganachone peut être remplacée par une administration orale après une perfusion intraveineuse de 6 heures. Malheureusement, l'effet n'est pas bon. Bien que la ganachone ait échoué à d'autres tests d'épilepsie, l'indication aujourd'hui est toujours l'épilepsie après tout, indiquant que ce mécanisme est toujours efficace pour certaines épilepsies.

Si la ganadone peut être commercialisée, ce sera le deuxième produit commercialisé de la famille NAS et la deuxième indication de ce mécanisme, fournissant un soutien spirituel pour l'expansion future de cette classe de médicaments. Les canaux GABA ont une large gamme d'effets et de mécanismes complexes. Ses régulateurs peuvent non seulement affecter la conduction nerveuse en peu de temps, mais également réguler l'inflammation centrale et favoriser la génération de neurones. Ainsi, les médicaments à courte demi-vie qui ne peuvent pas être pris par voie orale, comme l'allopregnanolone, peuvent également avoir des effets à long terme. Maintenant, ce composé est en essais cliniques sur Alzheimer GG. Bien sûr, le médicament le plus célèbre dans ce domaine est le Sage-217, qui n'est pas seulement pris une fois par jour, mais qui montre également des effets précoces sur l'insomnie, la dépression post-partum et la dépression sévère. Malheureusement, le premier essai clinique de phase III sur la dépression majeure du médicament&a échoué l'année dernière, obligeant la moitié du personnel à être licencié cette année. Ce médicament a encore plusieurs essais cliniques de phase III en cours, mais son infection des voies respiratoires supérieures est un danger caché.

Il existe de nombreux médicaments contre l'épilepsie sur le marché car les modèles animaux sont relativement fiables, mais il est difficile de contrôler l'épilepsie causée par certaines mutations génétiques rares avec d'anciens médicaments. La CDD est une épilepsie si rare. Comme son nom l'indique, il est causé par une mutation de CDKL5. Il n'y a pas de médicament spécifiquement approuvé pour cette maladie. Ces dernières années, deux médicaments dérivés de l'épilepsie Fintepla et Epidiolex ont été approuvés pour le traitement de la maladie de Dravet GG, mais les progrès globaux sont limités. L'épilepsie est non seulement très douloureuse, mais affecte également le développement des enfants. C'est une maladie grave. Avec l'importance croissante de la société et des services de paiement sur les maladies rares et le succès des maladies centrales rares de l'enfance telles que les médicaments SMA, ces maladies centrales devraient attirer l'attention des thérapies géniques émergentes et des médicaments régulateurs de l'ARN (ARN et petites molécules).