Fintepla (fenfluramine) dans le traitement du syndrome de Dravet Phase 3 Phase III clinique: réduire considérablement les crises!

Zogenix est une société pharmaceutique dédiée au développement de médicaments pour le traitement des maladies rares. Récemment, la société a annoncé les résultats positifs de première ligne de la troisième phase 3 étude (Étude 3) de Fintepla (fenfluramine) solution orale pour le traitement de l’épilepsie liée au syndrome de Dravet. Cette étude a confirmé que Fintepla a eu un effet substantiel sur la réduction des saisies chez les patients présentant des saisies infantiles graves, rares et débilitantes dans les premiers essais de phase 3 (études 1 et 2). Il a également élargi les pays évalués par Fintepla pour inclure le Japon. L’étude 3 sera l’étude clé que l’entreprise prévoit de déposer une nouvelle demande de médicaments (J-NDA) au Japon en 2021.

En juin de cette année, la FDA américaine a approuvé la solution orale Fintepla CIV pour les patients ≥ 2 ans pour traiter l’épilepsie associée au syndrome de Dravet. Le médicament a été approuvé par le biais du processus d’examen prioritaire de la FDA. Actuellement, Fintepla fait également l’objet d’un examen par l’Agence européenne des médicaments (EMA). En mars 2019, Zogenix et Nippon Shinyaku ont conclu un accord de distribution exclusif pour la commercialisation de Fintepla au Japon. Zogenix fournira des produits à Nippon New Drug Co., Ltd. et sera responsable de la réalisation des projets mondiaux de développement clinique de Fintepla, y compris le soutien du plan de Zogenix de soumettre de nouvelles demandes de médicaments pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut au Japon.

Le syndrome de Dravet est une épilepsie infantile rare caractérisée par des crises fréquentes et graves pharmacorésistantes, des hospitalisations connexes et des urgences médicales, des troubles graves du développement et du mouvement, et une mort subite inattendue (SUDEP). Le risque augmente.

Fintepla est une formulation liquide de fenfluramine à faible dose, qui peut réduire la fréquence des crises en modulant l’activité du récepteur de la sérotonine et du récepteur sigma-1 (voir référence : La fenfluramine diminue les crises sous médiation des récepteurs NMDA par son activité mixte à la sérotonine 5HT2A et aux récepteurs sigma de type 1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Les données de deux essais cliniques de phase III contrôlés par placebo (études 1 et 2) ont montré que chez les patients dont les crises n’étaient pas adéquatement contrôlées par d’autres médicaments, Fintepla réduisait considérablement la fréquence des crises par rapport au placebo.

En plus du syndrome de Dravet, Zogenix développe également Fintepla pour le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut (LGS). Le syndrome de Dravet et le LGS sont deux épilepsie infantiles rares et souvent catastrophiques. Ils ont les caractéristiques du début tôt, divers types de saisies, la fréquence élevée de saisie, l’affaiblissement grave de l’intelligence, et la difficulté dans le traitement. Aux États-Unis, Fintepla a obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement du syndrome de Dravet et de la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le traitement du syndrome de Dravet et du LGS.

Structure fenfluramine-moléculaire (source d’image : Wikipedia.org)

L’étude 3 est une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Au total, 143 enfants et jeunes atteints du syndrome de Dravet ont été inscrits. Ces patients ont eu des saisies épileptiques qui étaient incapables d’employer les drogues antiépileptiques existantes. Contrôle total. L’âge médian des patients était de 9 ans (gamme : 2-18 ans), et la fréquence moyenne de ligne de base des saisies dans chaque groupe d’étude était approximativement 63 saisies par mois.

Après une période d’observation de base de 6 semaines, les patients ont été répartis au hasard en trois groupes de traitement : Fintepla 0,7 mg/kg/jour (dose quotidienne maximale 26mg; n=49), 0,2 mg/kg/jour (n=46), Placebo (n=48). Dans l’étude, Fintepla ou placebo a été ajouté au régime anti-épileptique actuel de chaque patient. Le patient a été titré à la dose cible de Fintepla dans les 2 semaines, puis traité à la dose fixe pendant 12 semaines.

Les résultats ont montré que l’étude a atteint son objectif principal : par rapport au groupe placebo, les patients du groupe Fintepla 0,7 mg/kg/jour ont eu une réduction mensuelle moyenne des crises de 64,8 % (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Un objectif secondaire clé de l’étude est d’effectuer la même analyse comparative de Fintepla à faible dose (0,2 mg/kg/jour) avec placebo. Les données ont montré que, par rapport au groupe placebo, les patients du groupe Fintepla 0,2 mg/kg/jour ont eu une réduction mensuelle moyenne des crises de 49,9 % (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Les autres objectifs secondaires clés de l’étude sont de comparer Fintepla 0,7 mg/kg/jour et 0,2 mg/kg/jour avec le placebo dans les domaines suivants : (1) la proportion de patients présentant une réduction mensuelle des crises ≥50 %; (2) La médiane du plus long intervalle sans crise. Ces résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous, qui comprend également la proportion de patients présentant une réduction des crises ≥75%, qui est un indicateur d’efficacité secondaire.

Dans l’étude, Fintepla était généralement bien tolérée, avec des événements indésirables compatibles avec ceux observés dans les études 1 et 2, et en conformité avec l’innocuité connue de Fintepla. Comparativement au groupe placebo, l’incidence des effets indésirables (TEAE) pendant le traitement dans le groupe de traitement Fintepla était plus élevée : 91,7 % (n=44) patients dans le groupe de 0,7 mg/kg/jour, 0,2 mg/kg/jour 91,3 % (n=42) des patients du groupe avaient au moins un TEAE, comparativement à 83,3 % des patients du groupe placebo (n=40). L’incidence d’événements indésirables graves était similaire dans les trois groupes, avec 6,3 % (n=3) patients dans le groupe de 0,7 mg/kg/jour et 6,5 % (n=3) patients dans le groupe de 0,2 mg/kg/jour ayant au moins un TEAE sévère, 4,2 % des patients du groupe placebo (n=2), y compris un patient placebo décédé de SUDEP (mort épileptique soudaine). Tout au long de l’étude, la surveillance prospective de l’innocuité cardiaque a montré qu’aucun patient dans l’étude n’avait une maladie cardiaque valvulaire ou une hypertension pulmonaire.