Fintepla (fenfluramine) a demandé une nouvelle indication aux États-Unis et en Europe : le traitement du syndrome de Lennox-Gastaut !

Zogenix est une société pharmaceutique dédiée au développement de traitements pour les maladies rares. Récemment, la société a annoncé qu’elle avait soumis une demande de modification de catégorie II à l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour la solution buvable Fintepla (fenfluramine) pour le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut (LGS), une épilepsie infantile hautement résistante aux médicaments. Si elle est approuvée, l’application étendrait l’utilisation de Fintepla en Europe pour traiter les LGS.

En novembre 2021, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté et accordé un examen prioritaire pour la demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) de Fintepla: pour le traitement des crises associées au LGS.

Aux États-Unis et dans l’UE, Fintepla a été approuvé en juin et décembre 2020 pour le traitement des convulsions associées au syndrome de Dravet (DS) chez les patients âgés de ≥2 ans. Fintepla a déjà obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) de la FDA américaine pour le traitement du LGS et du DS.

LGS et DS sont deux épilepsies infantiles rares et souvent catastrophiques caractérisées par un âge précoce d’apparition, divers types de crises, une fréquence élevée de crises, une déficience intellectuelle grave et une difficulté de traitement.

Fintepla, une formulation liquide de fenfluramine à faible dose, réduit la fréquence des crises en modulant l’activité du récepteur de la sérotonine et du récepteur sigma-1 (voir Référence: La fenfluramine diminue les crises médiées par le récepteur NMDA via son activité mixte au niveau des récepteurs 5HT2A et sigma de type 1).

LgS est une forme rare et sévère d’épilepsie avec un degré élevé de résistance au traitement et des crises à vie chez presque tous les patients. En conséquence, les chutes et les blessures fréquentes, ainsi que les troubles cognitifs, limitent la qualité de vie des patients et des soignants, même dans le cadre des schémas thérapeutiques actuels. Les résultats de l’étude de phase 3 1601 contrôlée par placebo ont montré que le traitement par Fintepla réduisait significativement la fréquence des crises (critère d’évaluation principal) et les chutes (critère d’évaluation secondaire clé) avec un profil d’innocuité et de tolérabilité favorable. S’il est approuvé, Fintepla pourrait fournir à ces patients et familles dans le besoin une nouvelle option de traitement importante.

Fenfluramine - Formule structurale moléculaire (Source de l’image: Wikipedia.org)

Nouvelle application d’indication pour Fintepla pour le traitement des crises liées au LGS, basée sur les données de l’étude 1601. Il s’agit d’un essai mondial multicentrique LGS en 2 parties : La première partie est une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de Fintepla ajoutée aux schémas antiépileptiques actuels des patients. L’étude a recruté 263 patients, âgés de 2 à 35 ans, dont la maladie n’était pas contrôlée malgré un traitement par un ou plusieurs médicaments antiépileptiques (DEA). Dans l’étude, les patients ont été randomisés en trois groupes : Fintepla (0,7 mg/kg/jour, dose quotidienne maximale de 26 mg ; n =87), Fintepla (0,2 mg/kg/jour, n=89) et placebo (n=87).

L’âge médian des patients inscrits était de 13 ans; 29 % étaient âgés de ≥18 ans, prenaient de 1 à 4 DEA et avaient déjà essayé ou abandonné une moyenne de 7 autres DEA. La fréquence médiane des épisodes de chute de base dans chaque groupe était de 77 épisodes par mois. Après avoir établi une fréquence d’épisode de chute de base de 4 semaines, les patients randomisés ont titré leur dose sur une période de titration de 2 semaines, suivie d’une période d’entretien à dose fixe de 12 semaines. Les patients qui ont terminé la partie 1 étaient éligibles pour participer à la partie 2 de l’essai clinique, une étude de prolongation ouverte d’une durée de 12 mois visant à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité à long terme de Fintepla.

Les résultats ont montré que l’étude a atteint son critère d’évaluation principal : Fintepla 0,7 mg/ kg/jour était supérieur au placebo pour réduire la fréquence des crises de chute (fréquence mensuelle des chutes) en fonction des changements dans les périodes de traitement initiale et de titration et d’entretien. Variation médiane par rapport à la réduction initiale : 26,5 % vs 7,8 %, p = 0,0012), les données étaient très significatives sur le plan statistique. À l’aide d’une analyse paramétrique, la fréquence mensuelle moyenne des chutes dans le groupe de traitement Partepla (0,7 mg / kg / jour) a été réduite de 26,5% par rapport au groupe placebo (p = 0,0034). En outre, Fintepla (0,7 mg / kg / jour) a également démontré des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans les principales mesures d’efficacité secondaires, y compris la proportion de patients présentant une réduction cliniquement significative (≥50%) de la fréquence des chutes (25,3% vs 10,3%, p = 0,0165), la proportion de patients ayant montré une amélioration par rapport à l’inclusion du score d’amélioration globale clinique (CGI-I) (48,8% vs 33,8%, p = 0,0567), et la proportion de patients qui ont montré une amélioration significative de CGI-I par rapport à l’inclusion. Proportion de patients (26,3 % vs 6,3 %, p = 0,0007).

Autre critère d’évaluation secondaire de l’étude : Fintepla à faible dose (0,2 mg/kg/jour) a réduit la fréquence des chutes de 13,2 % par mois entre le début de l’étude et le traitement, mais ce changement n’a pas atteint la signification statistique par rapport au placebo (p = 0,0915). Fintepla a été généralement bien toléré dans l’étude, avec des événements indésirables cohérents avec ceux observés dans les deux études de phase III précédentes de la société dans le syndrome de Dravet.