La FDA des États-Unis refuse d’approuver l’inhibiteur NHE3 Tenapanor--2/2

En décembre 2017, Fosun Pharma a obtenu la licence exclusive de développement et de commercialisation de tenapanor en Chine (y compris la Chine continentale, les régions administratives spéciales de Hong Kong et de Macao) auprès d’Ardelyx. En septembre 2019, les demandes d’essai clinique IBS-C en comprimés de tenapanor ont été acceptées; en décembre 2019, les demandes d’essai clinique sur l’hyperphosphatémie en comprimés de ténacons ont été acceptées.

Dans le traitement du SCI-C, le ténacon réduit l’absorption du sodium par l’intestin grêle et le côlon en inhibant NHE3 sur la surface supérieure des cellules épithéliales intestinales, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion d’eau dans la lumière intestinale, accélérant ainsi le péristaltisme intestinal et rendant les selles plus molles et plus lâches. Les patients atteints du SCI-C ont augmenté les selles et réduit les douleurs abdominales. Dans des modèles animaux, il a également été démontré que le ténanor réduit les douleurs abdominales en réduisant l’hypersensibilité viscérale et en réduisant la perméabilité intestinale. Dans un modèle rat d’hypersensibilité du côlon, le ténacon a réduit l’hyperalgésie viscérale (VHL) et normalisé l’excitabilité des neurones sensoriels du côlon.

Aux États-Unis, en septembre 2020, tenapanor (nom commercial: Ibsrela, comprimés de 50 mg) a été approuvé par la FDA. Le médicament est pris par voie orale deux fois par jour pour le traitement des patients adultes atteints du SCI-C, ce qui augmente les selles et réduit les douleurs abdominales. Il convient de souligner que dans le traitement du SCI-C, l’étiquette du médicament Ibsrela est accompagnée d’un avertissement de boîte noire: elle indique qu’il existe un risque de déshydratation sévère chez les patients pédiatriques. Le médicament est interdit d’être utilisé chez les patients de moins de 6 ans. Chez les jeunes rats, le ténanor peut causer la mort, probablement en raison de la déshydratation. Ibsrela ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans. L’innocuité et l’efficacité d’Ibsrela chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

mécanisme d’action tenapanor

Dans le traitement de l’hyperphosphatémie chez les patients dialysés atteints d’IRC, puisque la fonction de NHE3 est d’échanger des protons (H+) et d’absorber le sodium (Na+), le ténacon inhibe NHE3 sur la surface supérieure des cellules épithéliales intestinales et augmente les protons intracellulaires (H+). Les protons (H+) resserrent sélectivement les connexions entre les cellules, entraînant des changements conformationnels dans les connexions des cellules épithéliales, réduisant la perméabilité spécifique au phosphate, conduisant à des voies paracellulaires (voies paracellulaires, la principale voie d’absorption du phosphate alimentaire) L’absorption du phosphate est réduite, réduisant ainsi le taux sérique de phosphore. La voie paracellulaire fait référence à la voie par laquelle les nutriments et l’eau pénètrent dans l’espace intercellulaire par les jonctions serrées entre les cellules épithéliales adjacentes, puis dans le sang. Les données cliniques et précliniques montrent que le ténacon inhibe NHE3 et n’a aucun effet sur la voie d’absorption des macromolécules.

Ardelyx a réalisé 3 essais cliniques de phase 3 pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du ténacon dans le contrôle du phosphore sérique chez les patients adultes atteints d’IRC : (1) 2 essais en monothérapie -étude BLOCK de phase 3 en monothérapie à court terme (n = 219, 12 semaines), étude PHREEDOM de phase 3 à long terme en monothérapie (n = 423, 52 semaines) ; (2) 1 essai à double mécanisme -Étude amplify de phase 3 (n = 235, 4 semaines), évaluant l’association de ténopanors La thérapie à double mécanisme des liants phosphatés est comparée aux liants phosphatés à usage unique.

Les trois essais de phase 3 ont atteint les critères d’évaluation primaires et secondaires clés : le ténanor, le ténanor, le court terme, le long terme et l’association avec des liants phosphatés ont considérablement réduit les taux sériques de phosphore. Ardelyx mène également une étude d’extension ouverte NORMALIZE (n = 171) pour évaluer la capacité du ténapanor seul ou en association avec le sevelamer à atteindre des niveaux normaux de phosphore (2,5 à 4,5 mg / dL).