La FDA américaine approuve Onureg: la première thérapie continue contre la LMA pour les patients en rémission complète

Bristol-Myers Squibb (BMS) a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait approuvé Onureg (Azacitidine 300 mg comprimés, CC-486), un nouveau traitement oral pour la première fois Poursuite du traitement pour les patients adultes atteints de rémission de myéloïde aiguë leucémie (LMA), en particulier: pour recevoir une chimiothérapie d'induction intensive pour obtenir la première rémission complète (RC) ou complète (CRi) avec récupération incomplète de la numération globulaire, et ne peut pas achever la guérison intensive Poursuite du traitement des patients adultes atteints de LMA qui ont subi un traitement (tel qu'une greffe de cellules souches hématopoïétiques). La LMA est l'une des leucémies aiguës les plus courantes chez les adultes.

Il est à noter qu'Onureg est le premier et le seul traitement de poursuite de la LMA approuvé par la FDA pour les patients en rémission. Onureg a été approuvé dans le cadre d'un processus d'examen prioritaire. Actuellement, la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) du médicament pour la même indication est également en cours d'examen par l'Agence européenne des médicaments (EMA). En termes de médicaments, Onureg peut continuer jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable survienne. En raison de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques, Onureg ne doit pas remplacer l'azacitidine intraveineuse ou sous-cutanée.

L'ingrédient pharmaceutique actif d'Onureg&est le CC-486 (Azacitidine), un agent d'hypométhylation oral qui se lie à l'ADN et à l'ARN, permettant une régulation épigénétique continue en raison d'une exposition prolongée. À l'heure actuelle, le médicament est en cours de développement comme modificateur épigénétique pour le traitement de diverses tumeurs hématologiques. On pense que le mécanisme principal de l # 39; action du médicament&est l # 39; hypométhylation de l # 39; ADN et la cytotoxicité directe aux cellules hématopoïétiques anormales dans la moelle osseuse. L'hypométhylation peut restaurer la fonction normale de gènes essentiels à la différenciation et à la prolifération.

Structure chimique de l'azacitidine

La LMA est le type le plus courant de leucémie aiguë. La LMA commence dans la moelle osseuse, mais pénètre rapidement dans la circulation sanguine. Contrairement au développement normal des cellules sanguines, dans la LMA, l'accumulation rapide de globules blancs anormaux dans la moelle osseuse peut interférer avec la production de globules sanguins normaux, entraînant une diminution des globules blancs sains, des globules rouges et des plaquettes. La LMA est une maladie complexe et diversifiée, qui est liée à une variété de mutations génétiques. Si elle n'est pas traitée, la condition se détériore généralement rapidement.

Les patients adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiquée peuvent généralement obtenir une rémission complète grâce à la chimiothérapie d'induction, mais de nombreux patients rechuteront et obtiendront de mauvais résultats. Les patients en rémission ont un besoin urgent d'un plan de traitement qui peut réduire le risque de récidive et prolonger la survie globale. L'approbation d'Onureg pour la commercialisation répondra aux besoins médicaux urgents de la population de patients atteints de LMA pour de nouvelles options de traitement d'entretien.

Cette approbation est basée sur les résultats d'efficacité et de tolérance de l'étude pivot de phase III QUAZAR AML-001. L'étude a été menée chez des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués ayant reçu une chimiothérapie d'induction intensive et leur état s'est résolu, et a évalué l'efficacité et la sécurité d'Onureg en tant que traitement d'entretien de première intention. Les résultats ont montré que par rapport au placebo, Onureg améliorait significativement la survie globale (SG, critère principal) de près de 10 mois dans le traitement d'entretien de première intention (SG médiane: 24,7 mois vs 14,8 mois, p=0,0009), La survie sans récidive (RFS, critère d'évaluation secondaire clé) a été significativement augmenté de plus du double (SSP médiane: 10,2 mois vs 4,8 mois, p=0,0001), et les résultats étaient des améliorations statistiquement et cliniquement significatives.

Le chercheur principal de QUAZAR AML-001, Alfred Hospital de Melbourne, Australie et le Dr Andrew Wei de l'Université Monash, ont déclaré:" Chez les patients atteints de LMA qui ont obtenu une rémission complète pour la première fois dans l'étude QUAZAR AML-001, Onureg le traitement continu a montré des avantages de survie globale. En particulier, étant donné sa formulation orale une fois par jour, le médicament a le potentiel d'y parvenir d'une manière pratique. Cette approbation aidera à établir un traitement continu par Onureg comme composant standard du traitement de la LMA pour la première fois après la chimiothérapie Patients adultes atteints de LAM qui ont obtenu une rémission complète et ne peuvent pas continuer les thérapies curatives intensives telles que la greffe de cellules souches hématopoïétiques."

Le Dr Giovanni Caforio, président-directeur général de Bristol-Myers Squibb, a déclaré:" L'approbation d'Onureg par la FDA&est le résultat de plus de dix ans de recherche et de 13 essais précliniques et cliniques. Nous remercions les patients, les familles et les soignants qui ont participé et soutenu ces essais. Les gens, ils ont enfin rendu possible les progrès d'aujourd'hui. Cette étape représente notre engagement à aider les patients atteints d'un cancer réfractaire à vivre plus longtemps, et avec la pandémie de COVID-19, l'approbation d'Onureg en tant que traitement oral pour les patients est plus que jamais plus significative."

QUAZAR AML-001 est une étude de phase III internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Les patients inclus étaient âgés de ≥ 55 ans, leucémie myéloïde aiguë de novo ou secondaire, cytogénétique à risque modéré ou élevé, première rémission complète (RC) ou rémission complète avec récupération sanguine incomplète (CRi) après une chimiothérapie d'induction intensive. Selon le choix de l'investigateur GG, le patient a reçu une chimiothérapie d'induction intensive, avec ou sans chimiothérapie de consolidation, et n'a pas été considéré comme un candidat pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant le début de l'étude.

Après une chimiothérapie d'induction intensive, 81% des patients ont obtenu une RC et 19% des patients ont obtenu une CRi. 80% des patients ont reçu au moins un cycle de thérapie de consolidation avant de participer à l'étude. 472 patients ont ensuite été répartis au hasard en deux groupes selon un rapport de 1: 1 et ont reçu: traitement Onureg 300 mg (n=238), traitement placebo (n=234), une fois par jour, chaque cycle de traitement pendant 14 jours, tous les 28 Le jour est un cycle. Dans l'étude, les patients continuent de recevoir un traitement jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

Avec un suivi médian de 41,2 mois, le groupe de traitement Onureg a montré une amélioration significative du paramètre principal de la SG par rapport au groupe placebo. La SG médiane à partir du moment de la randomisation dans le groupe de traitement par Onureg était de 24,7 mois, tandis que celle du groupe placebo était de 14,8 mois (p=0,0009; HR=0,69 [IC 95%: 0,55, 0. 86]) . En termes de critère d'évaluation secondaire principal RFS, le RFS médian était de 10,2 mois dans le groupe de traitement Onureg et de 4,8 mois dans le groupe placebo (p=0,0001; HR=0,65 [IC 95%: 0,52, 0,81]). Indépendamment de la catégorie de risque cytogénétique, du statut de consolidation précédent ou du statut CR / CRi au moment de l'inscription, la SG et la RFS dans le groupe de traitement Onureg se sont améliorées par rapport au groupe placebo. Par rapport au groupe placebo, la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) dans le groupe traité par Onureg est restée inchangée par rapport à la valeur initiale.

Le traitement médian d'Onureg&est de 12 cycles (1-80) et le placebo est de 6 cycles (1-73). Les événements indésirables (EI) les plus courants dans tous les grades d'Onureg et du placebo étaient les nausées (65% vs 24%), les vomissements (60% vs 10%) et la diarrhée (50% vs 22%). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants pour le CC-486 et le placebo étaient la neutropénie (41% vs 24%), la thrombocytopénie (23% vs 22%) et l'anémie (14% vs 13%). 34% et 25% des patients du groupe de traitement par Onureg et du groupe placebo ont présenté des événements indésirables graves, principalement des infections, survenus respectivement chez 17% et 8% des patients des deux groupes. 13% et 4% des patients du groupe de traitement Onureg et du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'EI.