Le premier inhibiteur de l’exportation nucléaire de phase 3 Xpovio a un effet significatif, et Antengene est introduit en Chine!

Karyopharm Therapeutics, un partenaire d’Antengene, a récemment annoncé les résultats positifs de la phase 3 de l’étude SEAL randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et croisée lors de l’assemblée annuelle 2020 de la Connective Tissue Oncology Society (CTOS 2020). L’étude a été réalisée chez des patients atteints d’un liposarcome dédifférencié non résécable avancé qui avait déjà reçu au moins deux thérapies, et a évalué l’efficacité et l’innocuité de Xpovio (selinexor) comme monothérapie par rapport au placebo. Les résultats ont prouvé que l’étude a atteint le critère d’évaluation primaire, et Xpovio a sensiblement prolongé la survie sans progression (PFS) comparée au placebo.

Les résultats de l’étude SEAL ont marqué les premières données cliniques positives à un stade avancé de Xpovio dans les tumeurs solides, soulignant les progrès significatifs du potentiel futur du médicament dans d’autres indications solides de tumeur. Sur la base des résultats de l’étude, Karyopharm prévoit de soumettre une nouvelle demande de médicament (NDA) à la FDA des États-Unis au premier trimestre de 2021, demandant l’approbation de Xpovio pour traiter les patients atteints de liposarcome dédifférencié. S’il est approuvé, Xpovio deviendra le premier médicament oral non chimiothérapeutique pour le traitement du liposarcome dédifférencié. Les données encourageantes de la recherche seal fournit également une base théorique supplémentaire pour faire progresser le développement clinique de Xpovio dans d’autres indications solides de tumeur, y compris le cancer de l’endomètre, le glioblastome, le cancer du poumon et d’autres actuellement en cours de recherche clinique cancer.

Les données spécifiques publiées lors de la réunion CTOS 2020 ont montré que le PFS médian dans le groupe XPovio était de 2,83 mois, et que dans le groupe placebo était de 2,07 mois (HR =0,70; p =0,023). Ces données montrent que le traitement Xpovio réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 30% par rapport au placebo. Le taux de survie sans progression (PFS) estimé à 6 mois était de 23,9 % dans le groupe XPovio et de 13,9 % dans le groupe placebo; le taux de survie estimé de 12 mois de PFS était 8.4% dans le groupe de XPovio et 2% dans le groupe de placebo. 7,5% des patients du groupe Xpovio avaient une charge de morbidité (mesurée par la taille de la lésion cible) réduite de ≥15%, et aucun patient du groupe placebo n’a atteint ce niveau.

L’étude a permis aux patients qui ont pris un placebo et ont eu la progression objective de la maladie d’être transférés au groupe de traitement de Xpovio. Par rapport à ceux qui sont entrés dans le groupe placebo dès le début de l’étude et qui n’ont jamais été transférés au groupe de traitement Xpovio, la survie globale médiane (OS) des patients traités avec Xpovio a montré une tendance de l’amélioration : les patients qui ont reçu Xpovio, médiane La survie globale (OS) était 9.99 mois, alors que le OS médian des patients qui n’avaient jamais reçu le traitement de Xpovio était 9.07 mois (HR=0.69 ; p=0.122).

Dans cette étude, l’innocuité de Xpovio est compatible avec les études cliniques précédentes. Comparé aux études cliniques pour le traitement des patients présentant le myélome multiple et le lymphome diffus de grandes cellules B (DLBCL), il y a moins d’événements défavorables hématologiques et infectieux. Dans l’étude, les effets indésirables liés au traitement les plus courants étaient les cytopénias et les symptômes gastro-intestinaux et physiques. La plupart des effets indésirables peuvent être contrôlés par un ajustement de dose et/ou des soins de soutien standard. Les effets indésirables non hématologiques les plus courants liés au traitement étaient les nausées (81 %), la perte d’appétit (60 %), la fatigue (51 %) vomissements (49 %), principalement des événements de 1er et 2e année. Les effets indésirables liés au traitement les plus courants de grade 3 et 4 étaient l’anémie (19 %), l’hyponatrémie (11 %), la thrombocytopénie (10 %) et la fatigue (10 %).

Mrinal M. Gounder, chercheur en chef de l’étude SEAL et médecin traitant au Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, a déclaré: « Le liposarcome dédifférencié est une tumeur particulièrement agressive qui se produit dans le tissu adipeux humain. Il est associé à un taux élevé de métastase, de récidive et de mortalité. Malheureusement, il existe peu d’options de traitement efficaces pour les patients atteints d’une maladie avancée. Les données présentées à la réunion CTOS 2020 ont montré que par rapport au groupe placebo, le nombre médian de patients traités par Xpovio n’était pas de survie progressive (PFS) a été statistiquement sensiblement amélioré. Pour ces patients, l’extension du SFP est un objectif clinique important, parce que le développement rapide de cette maladie se traduit souvent par une mort prématurée.

Sharon Shacham, présidente et directrice scientifique de Karyopharm, a déclaré : « Nous sommes heureux de partager avec vous les résultats importants de la partie 3 de la phase 3 du SEAL de l’étude. C’est la première, les données cliniques avancées de Xpovio dans les indications solides de tumeur. Nous croyons que ces données sont puissantes. Ceci soutiennent notre objectif de développer Xpovio deux fois par semaine en tant que thérapie orale efficace, commode, et nouvelle pour prolonger la survie progression-libre (PFS) des patients présentant le liposarcome dédifférencié non résécable avancé. Nous passons en revue ces données je suis particulièrement excité parce que Xpovio est la première thérapie orale à montrer l’activité dans les patients présentant le liposarcome précédemment traité. Nous sommes impatients de soumettre une nouvelle demande de médicament à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis au premier trimestre de 2021 (NDA), demandant l’approbation de Xpovio pour traiter les patients dans l’étude SEAL. S’il est approuvé, Xpovio deviendra le premier médicament oral non chimiothérapeutique utilisé pour traiter les patients atteints de liposarcome dédifférencié.

Xpovio est un inhibiteur sélectif de l’exportation nucléaire (SINE) de première classe. En août 2018, Deqi Pharmaceutical et Karyopharm Therapeutics ont conclu une coopération stratégique pour développer conjointement 4 médicaments oraux innovants, dont 3 antagonistes SINE XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor et un inhibiteur à double cible PAK4 et NAMPT KPT -9274. En janvier 2019, ATG-010 (Xpovio) a reçu l’approbation clinique en Chine pour le traitement du myélome multiple réfractaire et rechuté. Ce médicament est également le premier inhibiteur sélectif de l’exportation nucléaire développé sur le marché chinois du myélome multiple (SINE).

L’ingrédient pharmaceutique actif de Xpovio est le selinexor, qui est un composé pionnier, oral et sélectif d’inhibiteur d’exportation nucléaire (SINE) qui se lie et inhibe la protéine d’exportation nucléaire XPO1 (également connue sous le nom de CRM1), ayant pour résultat la protéine suppressrice de tumeur dans le noyau Accumulation, qui redémarrera et amplifiera leur fonction suppresseur de tumeur, menant à l’apoptose sélective des cellules cancéreuses sans impact significatif sur des cellules normales.

Aux États-Unis, Xpovio a été approuvé par la FDA pour 2 indications tumorales pour le traitement du myélome multiple réfractaire quintuple (MM) et du lymphome diffus rechuté ou réfractaire à grandes cellules B (DLBCL), plus précisément : ( 1) Combiné à la dexaméthasone, utilisé pour les rechutes qui ont reçu au moins 4 thérapies dans le passé et sont réfractaires à au moins 2 inhibiteurs protéasomes (PI) , au moins 2 agents immunosuppresseurs (IMiD), et un anticorps monoclonal anti-CD38 Patients atteints d’un myélome multiple réfractaire (RRMM). (2) Pour le traitement des patients adultes atteints de DLBCL rechuté ou réfractaire qui ont reçu au moins 2 thérapies systémiques, y compris le DLCBL causé par le lymphome folliculaire (FL).

Il convient de mentionner que Xpovio est le premier et le seul inhibiteur de l’exportation nucléaire (SINE) approuvé par la FDA. Ce médicament est également le premier médicament approuvé pour la nouvelle cible du myélome (XPO1) depuis 2015. En outre, Xpovio est actuellement le seul traitement oral à agent unique approuvé pour le traitement de la rechute ou réfractaire DLBCL.

Actuellement, la nouvelle demande supplémentaire de Xpovio (sNDA) pour le traitement de deuxième ligne du myélome multiple est à l’étude par la FDA des États-Unis. S’il est approuvé, Xpovio fournira un supplément important au modèle de traitement pour les patients atteints d’une rechute ou d’un MM réfractaire. Actuellement, Karyopharm évalue le potentiel du sélinexor pour traiter une série de malignités hématologiques et de tumeurs solides dans de multiples études cliniques mi-tardives, y compris le myélome multiple (MM), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), la recherche sur le liposarcome (SEAL), le cancer de l’endomètre, le glioblastome récurrent.