Le premier mitapivat activateur allostérique PKR oral a fait l’été examiné en priorité par la FDA américaine!

Agios Pharmaceuticals a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté et accordé un examen prioritaire pour la demande de nouveau médicament (NDA) de mitapivat pour le traitement des patients adultes présentant un déficit en pyruvate kinase (PKD). La FDA a désigné la date cible de l’action « Prescription Drug User Fees Act » (PDUFA) comme étant le 17 février 2022.

En juin de cette année, Agios a soumis les documents de demande de commercialisation de mitapivat à la FDA américaine et à l’EMA de l’UE. Dans l’Union européenne, la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du mitabivat pour le traitement de la PKD a également été acceptée par l’EMA et le processus d’examen de l’AMM a été lancé.

S’il est approuvé, le mimapivat deviendra le premier traitement de modification de la maladie (DMT) à traiter la PKD. Les données des essais cliniques de phase 3 ont montré que chez les patients adultes atteints de PKD (y compris les patients qui n’ont pas reçu de transfusions sanguines régulières et les patients qui ont reçu des transfusions sanguines régulières), le fardeau de la transfusion sanguine a été considérablement réduit après avoir reçu un traitement par mitabivat.

mitapivat est un activateur allostérique oral de petite molécule de première classe en cours de recherche, qui est actif contre les enzymes PKR de type sauvage et diverses enzymes mutantes. La PKD est une anémie hémolytique rare et débilitante qui dure toute la vie, qui se caractérise par de graves complications qui affectent plusieurs organes, quel que soit le statut de transfusion sanguine du patient. La PKD peut causer une fatigue chronique, une crise hémolytique, des calculs biliaires, une splénomégalie, une cirrhose du foie, une hypertension pulmonaire et de l’ostéoporose. Le fardeau de la maladie peut affecter la capacité du patient à gérer le travail et d’autres activités quotidiennes, ainsi que la santé mentale.

Sarah Gheuens, MD, vice-présidente principale du développement clinique et nouvelle directrice médicale d’Agios, a déclaré: « L’acceptation par la FDA de la NDA mitabivat pour examen prioritaire représente une étape importante dans la fourniture rapide du premier traitement potentiel de modification de la maladie pour les patients atteints de PKD. La PKD est une anémie hémolytique chronique à vie caractérisée par de graves complications qui affectent plusieurs organes. Nous sommes impatients de travailler avec la FDA pendant le processus d’examen et continuerons à mettre en œuvre notre stratégie mondiale pour nous assurer que nous pouvons rapidement après l’approbation fournir du micapivat aux patients et aux prestataires de soins de santé. »

L’application réglementaire de mitapivat est basée sur les résultats de 2 études cliniques clés de phase 3 (ACTIVATE, ACTIVATE-T). L’étude ACTIVATE a été réalisée chez des patients adultes atteints de PKD qui n’ont pas reçu de transfusions sanguines régulières. Les résultats ont montré que l’étude a atteint le critère d’évaluation principal : 40 % des patients du groupe de traitement par mitapivat ont obtenu une rémission de l’hémoglobine (définie comme une augmentation continue de l’hémoglobine par rapport aux niveaux de base de ≥1,5 g / dL), tandis que le groupe placebo est de 0 (p bilatéral).<>

L’étude ACTIVATE-T a été réalisée chez des patients adultes atteints de PKD qui ont reçu des transfusions sanguines régulières. Les résultats ont montré que 37% (n = 10) des patients ont obtenu une réduction de ≥33% (unique) de la charge de transfusion sanguine par rapport à la charge de transfusion sanguine historique de l’individu au cours de la période de dose fixe de 24 semaines. Côté p = 0,0002), 22% (n = 6) des patients n’ont pas eu de transfusion sanguine. Dans 2 études, l’innocuité du mitabivat était cohérente avec les données précédemment rapportées.

Selon les résultats des essais de phase 3 ACTIVATE et ACTIVATE-T, le mitapivat a le potentiel d’avoir un impact significatif sur les patients atteints de PKD. Actuellement, les options de traitement de la PKD sont très limitées, et il a été démontré que le mitabivat présente des avantages cliniques potentiels pour les patients atteints de PKD, quel que soit leur fardeau de transfusion sanguine.

Une analyse complète des données des deux études (y compris les résultats des rapports des patients [PRO]) a récemment été annoncée lors de la conférence en ligne de l’Association européenne d’hématologie (EHA). À l’heure actuelle, Agios mène une étude approfondie sur des patients adultes atteints de PKD qui ont déjà participé à l’étude ACTIVATE ou à l’étude ACTIVATE-T afin d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité à long terme du traitement par mitapivat.

La structure chimique du mitapivat (source de l’image: rechemscience.com)

Le déficit en pyruvate kinase (PKD) est une maladie génétique rare qui se manifeste par une anémie hémolytique chronique, qui est la destruction accélérée des globules rouges. La mutation génétique du gène PKR entraîne un manque d’énergie cellulaire dans les globules rouges, ce qui se manifeste par une diminution de l’activité enzymatique de la pyruvate kinase (PK), une diminution des taux d’adénosine triphosphate (ATP) et une accumulation de métabolites en amont (y compris l’ester de 2,3-DPG [2,3-diphosphate glycérol)].

La PKD peut entraîner de graves complications, notamment des calculs biliaires, une hypertension pulmonaire, une hématopoïèse extramédullaire, de l’ostéoporose, une surcharge en fer et ses séquelles, qui peuvent survenir quel que soit le degré d’anémie ou le fardeau de la transfusion sanguine. La PKD peut également causer des problèmes de qualité de vie, y compris des activités professionnelles et scolaires, la vie sociale et des problèmes de santé émotionnelle.

Les stratégies actuelles de traitement de la PKD, y compris la transfusion de globules rouges et la splénectomie, sont associées à des risques à court et à long terme, notamment une surcharge en fer, des caillots sanguins et un risque accru d’infection. Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé contre la PKD.