La phase clinique de phase 3 du tofacitinib de Pfizer réduit le nombre de décès chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19

Récemment, les résultats de l'essai clinique de Phase 3 STOP-COVID (NCT04469114) évaluant l'inhibiteur oral de JAKtofacitinibdans le traitement des patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 ont été publiés dans la revue médicale internationale New England Journal of Medicine (NEJM). Les résultats montrent que par rapport au placebo, le tofacitinib peut réduire considérablement le risque de décès ou d'insuffisance respiratoire chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. L'article est détaillé dans : Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia.

STOP-COVID est un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et conçu en parallèle, mené chez des patients adultes hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 qui n'ont pas reçu de ventilation non invasive ou invasive, et vise à évaluer Tofa L'efficacité et l'innocuité du tinib par rapport au placebo. Dans l'étude, ces patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu du tofacitinib (10 mg par voie orale, 2 fois par jour) ou un placebo (par voie orale, 2 fois par jour) pendant 14 jours ou jusqu'à leur sortie. Les deux groupes de patients ont reçu des soins standard en même temps.

tofacitinibmécanisme d'action : inhibition de JAK (photo du document PMID : 24883332)

Les principaux indicateurs de résultats de l'étude sont : l'utilisation d'une échelle séquentielle à 8 points pour l'évaluation (score : 1-8, plus le score est bas, plus l'état est grave), l'incidence de décès ou d'insuffisance respiratoire dans les 28 jours. L'étude a également évalué la mortalité et l'innocuité toutes causes confondues. Dans l'échelle d'ordre de 8 points : 1 point (décès), 2 points (hospitalisation, sous ventilation mécanique invasive ou ECMO), 3 points (hospitalisation, sous ventilation non invasive ou appareil à oxygène à haut débit), 4 points (hospitalisation, nécessitant un supplément d'oxygène), 5 points (hospitalisation, un supplément d'oxygène n'est pas requis-soins médicaux continus [liés à COVID-19 ou autre]), 6 points (hospitalisation, un supplément d'oxygène n'est pas requis-soins médicaux continus ne sont plus requis), 7 points (Pas d'hospitalisation, activités limitées et/ou supplément d'oxygène familial), 8 points (pas d'hospitalisation, activités illimitées).

Dans l'étude, 289 patients ont été inscrits dans 15 centres cliniques au Brésil. Globalement, 89,3 % des patients ont reçu une corticothérapie pendant l'hospitalisation. Au jour 28, l'incidence cumulée de décès ou d'insuffisance respiratoire dans le groupe tofacitinib et le groupe placebo était de 18,1 % et 29,0 % (RR=0,63 ; IC 95 % : 0,41-0,97 ; p=0,04). Dans le groupe tofacitinib et le groupe placebo, 2,8 % et 5,5 % des patients sont décédés, quelle qu'en soit la cause, dans les 28 jours (HR=0,49 ; IC 95 % : 0,15-1,63). Par rapport au groupe placebo, la probabilité detofacitinibgroupe ayant un score plus faible sur l'échelle ordinale à 8 points était de 0,60 (IC à 95 % : 0,36-1,00) au jour 14 et de 0,54 (IC à 95 %) au jour 28 : 0,27 à 1,06). Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 patients (14,1 %) dans le groupe tofacitinib et 17 patients (12,0 %) dans le groupe placebo.

Conclusion : Parmi les patients adultes atteints de pneumonie COVID-19, le groupe tofacitinib présente un risque plus faible de décès ou/d'insuffisance respiratoire dans les 28 jours par rapport au groupe placebo.

Résultats de l'essai clinique STOP-COVID (source photo : NEJM)

Les manifestations graves de l'infection par le nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) sont provoquées par un modèle appelé tempête de cytokines avec l'interleukine-6 ​​(IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et d'autres cytokines Une réponse immunitaire excessive est liée . Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif oral des Janus kinase 1 et 3 (JAK1/JAK3) avec une sélectivité fonctionnelle pour JAK2. Le tofacitinib peut bloquer la voie de transduction intracellulaire après la liaison de la cytokine à son récepteur, de sorte qu'il ne déclenche pas de réponse cellulaire, mais inhibe indirectement la production de cytokine. Le tofacitinib régule également les effets de l'interféron et de l'IL-6, réduisant la libération de cytokines par les cellules T auxiliaires de type 1 et de type 17, qui est liée à la pathogenèse du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Par conséquent, le rôle du tofacitinib dans plusieurs voies clés de la cascade inflammatoire peut améliorer les lésions pulmonaires progressives et inflammatoires des patients hospitalisés COVID-19.

tofacitinibest l'ingrédient pharmaceutique actif du médicament anti-inflammatoire oral Xeljanz de Pfizer &. Xeljanz a été autorisé à la commercialisation aux États-Unis en 2012 et a été approuvé pour 4 indications thérapeutiques à ce jour : polyarthrite rhumatoïde (PR, adulte), rhumatisme psoriasique (RP, adulte), rectocolite hémorragique (CU, adulte), arthrite juvénile idiopathique avec polyarthrite active (AJIp, ≥2 ans). Le tofacitinib n'a pas été approuvé ou autorisé pour le traitement des patients COVID-19.

Il convient de mentionner que la FDA américaine a récemment étendu l'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) de l'inhibiteur oral de JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), permettant l'utilisation combinée ou non avec le remdesivir (remdesivir) pour le traitement de COVID -19 patients hospitalisés, alors que l'EUA était auparavant limitée à l'association avec le remdesivir.

En novembre 2020, la FDA des États-Unis a accordé à Olumiant EUA : Combiner Olumiant avec Veklury (remdesivir) pour la pneumonie à nouveau coronavirus suspectée ou confirmée en laboratoire (COVID-19), supplément d'oxygène/ventilation mécanique non invasive ou non invasive/oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO ), les adultes hospitalisés et les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans. La dose recommandée par l'EUA est : Olumiant 4 mg une fois par jour pendant 14 jours ou jusqu'à la sortie.

La FDA a élargi l'EUA Olumiant sur la base des données de l'étude de phase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) pour le traitement des patients hospitalisés COVID-19. Les résultats de l'étude ont été annoncés en avril de cette année. Les données ont montré qu'au jour 28, bien que l'étude n'ait pas atteint le critère d'évaluation principal, par rapport au placebo + soins standard (SoC, y compris corticostéroïdes et remdesivir), Olumiant + soins standard sera Le risque de décès a été réduit de 39 % (p=0,0018).