Le plan directeur du partenaire pharmaceutique de Cornerstone achève la demande de roulement du pralsétinib pour le traitement du cancer du poumon à la FDA américaine!

Le partenaire de Cornerstone Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, a récemment annoncé qu'il avait achevé la soumission d'une demande de médicament mobile (NDA mobile) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules à fusion positive RET (NSCLC) à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La demande fait l'objet d'un examen prioritaire. Une fois la qualification d'examen prioritaire obtenue, l'examen de l'annonce sera terminé dans les 6 mois. Les données de recherche clinique montrent que chez les patients atteints de CBNPC à fusion positive RET qui n'ont pas reçu de traitement antérieur et ont reçu une chimiothérapie contenant du platine, le taux de réponse objective (ORR) du traitement préliminaire est de 73% et 61 %, respectivement, avec rémission durable et durée médiane de rémission (DOR) n'a pas été atteinte.

Conçu par Blueprint Medicines, le pralsétinib est un inhibiteur oral, puissant et hautement sélectif de la fusion RET et des mutations (y compris les mutations de résistance prédites). En juin 2018, CStone Pharmaceuticals a obtenu l'autorisation exclusive de développement et de commercialisation des trois médicaments pralsetinib, avapritinib, fisogatinib en Grande Chine (continent, Hong Kong, Macao et Taïwan) de Blueprint Medicines, Blueprint Medicines maintient le développement dans d'autres pays. parties du monde Et le droit de commercialiser ces trois médicaments.

Cette application NDA est basée sur les données de l'étude ARROW de phase I / II. Dans cette étude, les patients atteints de CBNPC à fusion positive RET ont reçu du pralsétinib une fois par jour à {{1}} mg. Les résultats d'une revue centrale indépendante publiée début janvier de cette année ont montré qu'en novembre {{{2}}, {{3}}, la date limite des données: (1) 80 patients atteints de CBNPC à fusion positive RET qui avaient déjà reçu une chimiothérapie contenant du platine, le taux de réponse objective (ORR) du traitement au pralsétinib) était de 6 1% (95% IC: 50 -7 2%); dans l'ensemble, 95% des patients avaient un rétrécissement tumoral, dont 1 4% avaient une régression tumorale complète, et le DOR médian n'était pas encore atteint (95 IC%: {{4} } 1. 3 mois, inestimable). (2) Parmi les 2 6 patients nouvellement traités (non traités auparavant) par CBNPC à fusion RET, le TRG du traitement au pralsétinib était de 73% (95% IC: 5 {{ 16}} - 88%), et 1 2% des patients ont obtenu une rémission complète (CR). Tous les patients avaient un rétrécissement tumoral. (3) La sécurité de cette étude est cohérente avec les rapports précédents, le pralsétinib est bien toléré, la plupart des événements indésirables sont de grade 1 ou 2, et seulement 4% de tous les patients inscrits à l'essai ARROW sont liés au traitement. Les événements indésirables ont interrompu le traitement par pralsétinib.

Structure moléculaire du pralsétinib

Les fusions et mutations activées par RET sont les principaux moteurs de la maladie pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC. La fusion RET concerne environ 1 à 2% des patients atteints de CBNPC et environ 10 à 20% des patients atteints de carcinome papillaire de la thyroïde (PTC), tandis que les mutations RET concernent environ 90% des patients atteints de MTC avancé. De plus, des changements RET à basse fréquence sont également observés dans le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas et d'autres cancers, et une fusion RET est également observée chez les patients NSCLC présentant une résistance aux médicaments et des mutations EGFR.

Actuellement, aucun traitement approuvé ne peut cibler sélectivement les cancers d'origine RET, bien que l'activité RET de certains inhibiteurs multi-kinases (MKI) approuvés soit en cours d'évaluation dans des essais cliniques. À ce jour, l'activité clinique attribuée à l'inhibition du RET est incertaine pour ces MKI approuvés, ce qui peut être dû à une inhibition du RET insuffisante et à une toxicité hors cible. Par conséquent, il existe un besoin urgent de thérapies de précision qui ciblent sélectivement les changements RET et anticipent les mutations résistantes aux médicaments pour fournir des avantages cliniques durables.

Le pralsétinib est un médicament oral (une fois par jour), très efficace et hautement sélectif ciblant les variantes cancérigènes du RET. Blueprint Medicines est en cours de développement clinique du pralsétinib pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules variant du RET, d'un carcinome médullaire de la thyroïde et d'autres tumeurs solides. Aux États-Unis, la FDA a accordé au pralsetinib une désignation de thérapie révolutionnaire pour le traitement des patients atteints de CBNPC à fusion RET qui a progressé grâce à la chimiothérapie contenant du platine et aux patients atteints de carcinome médullaire thyroïdien (MTC) mutant RET qui nécessitent un traitement systémique et aucune autre option de traitement. .

Le pralsétinib a été conçu par l'équipe de recherche de Blueprint Medicines sur la base de sa bibliothèque de composés exclusifs. Dans les études précliniques, le pralsétinib a toujours montré des titres sous-nanomolaires contre les fusions de gènes RET les plus courantes, les mutations d'activation et les mutations résistantes aux médicaments. De plus, la sélectivité du pralsétinib pour le RET est significativement améliorée par rapport aux inhibiteurs multi-kinases approuvés, dont l'efficacité pour le RET est augmentée de plus de 90 fois par rapport au VEGFR 2. En inhibant les mutations primaires et secondaires, le pralsétinib devrait surmonter et prévenir l'apparition de résistances cliniques aux médicaments. Ce traitement devrait permettre une rémission clinique de longue durée chez les patients présentant différentes variantes de RET et présente une bonne sécurité.