Savolitinib a de nombreuses surprises et a un grand potentiel pour le traitement de plusieurs cancers

L’activation anormale de la voie met peut être trouvée dans beaucoup de types de cancer, particulièrement dans le cancer de poumon, qui est une cible de conduite extrêmement importante. Le proto-oncogène MET existe sur le long bras du chromosome humain 7, et le produit protéique codé est la protéine c-MET, qui a l’activité de la tyrosine kinase. Les tumeurs peuvent acquérir la prolifération et l’agressivité anormales par la voie de HGF/MET sur-activée.

Savolitinib (AZD6094) a été découvert par Hutchison Whampoa Pharmaceuticals et est actuellement développé conjointement par Hutchison Whampoa Pharmaceuticals et AstraZeneca. Il s’agit d’un inhibiteur très sélectif de la tyrosine kinase. Lors de la conférence médicale de cette année, Savolitinib a été agréablement surpris et a montré un grand potentiel pour le traitement.

1. MET affecte le pronostic du carcinome papillaire de cellules rénales, les inhibiteurs de MET sont meilleurs que le traitement standard

Le carcinome papillaire de cellules rénales (PRCC) est le type le plus commun de carcinome rénal non-clair de cellules, représentant environ 10% à 15% des malignités rénales. Puisque les mutations oncogènes de MET peuvent être la pathogénie de quelques patients de PRCC, l’inhibition de la voie de signalisation de mutation de MET peut être une thérapie ciblée appropriée. La Conférence américaine d’oncologie clinique (ASCO) 2020 a annoncé les résultats de l’étude de phase III DE SAVOIR afin d’évaluer davantage l’efficacité du Sapolitinib par rapport au traitement standard du sunitinib dans le PRCC dirigé par le MET.

Il s’agit d’une étude clinique randomisée ouverte. Les patients atteints de PRCC métastatique présentant des mutations confirmées de MET (amplification de MET et/ou HGF, nombre accru de mutations de domaine de kinase de chromosome 7 et/ou de MET) ont été aléatoirement divisés en deux groupes, respectivement reçu le traitement de Savolitinib (600m, une fois par jour) et le traitement de sunitinib (50mg, une fois par jour), le traitement pendant 4 semaines / arrêt pendant 2 semaines. Le principal critère d’évaluation de l’étude était l’évaluation par le comité d’examen indépendant (BICR) de la survie sans progression (SFP), selon RECIST 1.1. Les critères d’évaluation secondaires comprennent la survie globale (SS), le taux de réponse objectif (ORR) et la sécurité et la tolérabilité.

Au seuil des données en août 2019, seulement 60 des 180 patients prévus étaient randomisés (sivotinib n=33, sunitinib n=27). La plupart des patients ont un nombre accru de chromosome 7 (Sapolitinib 91%; sunitinib 96%) et n’ont pas reçu de traitement antérieur (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Par rapport au groupe Savolitinib, le PFS, l’OS et l’ORR du groupe Savolitinib se sont tous améliorés numériquement : le SFP du groupe Savolitinib et le groupe sunitinib étaient de 7,0 mois contre 5,6 mois (HR=0,71, P=0,313) ; Les OS n’ont pas été estimés par rapport à 13,2 mois (HR=0,51, P=0,110); ORR était de 27% (9/33) vs 7% (2/27), taux de contrôle de la maladie à 6 mois (DCR) respectivement Il est de 48% vs 37%, et le DCR à 12 mois est de 30% contre 22%.

Bien que le nombre de patients et le temps de suivi soient limités, Syvotinib a montré l’efficacité encourageante, et comparé au sunitinib, son innocuité s’est améliorée de manière significative.

2. Les inhibiteurs du MET peuvent inhiber de manière significative la croissance des cellules cancéreuses gastriques amplifiées par le MET

L’expression anormale de la mucine peut favoriser la transition épithéliale-mésenchymale (EMT), menant à la formation de tumeur. Les voies liées à la tumeur incluent la mucine c-MET et β-caténine-connexe. 2020ASCO a annoncé une étude de base qui a exploré les caractéristiques d’expression des voies de signalisation du MET, du MUC5AC, du MUC5B et du MUC6 EMT dans les lignées cellulaires du cancer gastrique humain (GC), et a clarifié les différences dans la sensibilité de ces lignées cellulaires au Tepotinib.

L’étude a évalué l’activité anti-tumorale de Tepotinib dans les lignées cellulaires de GC. Les effets du Tepotinib sur la viabilité cellulaire (IC50), la mort cellulaire apoptotique, l’EMT, le C-MET et les voies de signalisation β-caténine ont été analysés par les méthodes de MTS, de cytométrie de flux, de blotting occidental et de PCR en temps réel (qRT-PCR).

Le tepotinib a un effet inhibiteur de croissance dépendant de la dose sur les cellules SNU620, MKN45 et KATO III. amplifiées par c-MET, et peut induire l’apoptose, mais le Tepotinib n’a aucun effet thérapeutique sur les cellules MKN28 et AGS avec c-MET réduit. Le tepotinib peut également réduire de façon significative les concentrations de c-MET phosphorylé, de c-MET total, d’ERK phosphorylé, d’ERK total, de protéines β-caténine et de c-Myc dans les cellules SNU620 et MKN45. Au contraire, le médicament est moins actif sur les cellules KATO III. Le tepotinib a réduit considérablement l’expression de MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B et c-Myc et d’autres gènes favorisant l’EMT dans les cellules DEP exprimant le TEP, et a augmenté l’expression des gènes inhibiteurs de GSK3β et ECAD et d’autres MUC5AC et MUC6 EMT. Dans le modèle de greffe de souris, le volume de tumeur des souris dans le groupe de traitement oral quotidien de Tepotinib 10mg/kg/j a été sensiblement réduit, et histologiquement, Tepotinib a induit plus de nécrose que le groupe témoin.

Les données indiquent que le Tepotinib peut avoir un effet thérapeutique sur le GC amplifié c-MET, et des études cliniques sont nécessaires pour confirmer cet effet thérapeutique.

3. Cancer du poumon non à petites cellules --Sevotinib Étude clinique nationale de phase II (NCT02897479)

Lors de la réunion annuelle de l’ASCO en 2020, l’équipe du professeur Lu Shun de l’Hôpital thoracique de l’Université Jiaotong de Shanghai a rendu compte du traitement de la mutation de la skip 14 MET 14 PSC (carcinome sarcomatoide pulmonaire) ou d’autres sous-types NSCLC avec Syvotinib. Les derniers résultats de la recherche clinique. Dans cette étude chinoise multi-centre, phase II à bras unique, 70 patients présentant des mutations de saut d’exon de MET 14 ont été inclus. Le ratio de la CFP était aussi élevé que 35,7 % et 45 cas (64,3 %) d’autres sous-types NSCLC. Le patient a reçu syvotinib 600 mg (poids ≥ 50 kg) ou 400 mg (poids corporel<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Selon l’analyse de sous-groupe basée sur des sous-types pathologiques, l’ORR des patients de PSC était 50%, le DCR était 90%, et le DoR n’avait pas encore été atteint ; l’ORR des patients présentant d’autres sous-types de NSCLC était 48.8%, le DCR était 95.1%, et le DoR a atteint 9.6 mois, avec un PFS médian a atteint 9.7 mois. Selon l’analyse du sous-groupe basée sur le nombre de lignées de traitement, le ORR des patients nouvellement traités était de 54,2 % et le DCR de 95,8 %; l’ORR des patients traités était de 46,0 %, et le DCR était de 91,9 %, et le DoR n’avait pas encore été atteint.

Les effets indésirables liés au traitement du syvotinib sont principalement de grade 1 à 2. Les effets indésirables les plus fréquents (≥15%) comprennent l’oedème périphérique, la nausée, l’AST/ALT élevé, et le vomissement. L’incidence de l’interruption de traitement due aux EA liés au traitement était faible, environ 14 %, et aucune pneumonie interstitielle ne s’est produite.

À l’heure actuelle, bien qu’aucun MET-TKI n’ait été approuvé en Chine, l’étude clinique enregistrée de phase II (NCT02897479) du MET-TKI Savolitinib original chinois pour la population chinoise a obtenu de bons résultats. Sur la base de cette recherche, NMPA a déjà traité Le Sapolitinib dans le traitement du MET. La nouvelle demande de médicament pour NSCLC avec 14 mutations exon sauter a été inclus dans l’examen prioritaire. Jusqu’à présent, dans des études cliniques impliquant plus de 1000 patients dans le monde entier, Savolitinib a montré une bonne efficacité clinique dans une variété de tumeurs avec des gènes atteints de TT anormaux et a des caractéristiques d’innocuité acceptables. Nous nous attendons à ce que Savolitinib nous réserve d’autres surprises dans la recherche de suivi.