Progrès dans la construction des modules structuraux chiral 1,4-Diazepanes par l’amination réductrice asymétrique asymétrique enzymatique

L’insomnie est un trouble du sommeil commun avec une incidence élevée dans la population. Suvorexan est un nouveau type d’hypnotiques. Il s’agissait du premier antagoniste des récepteurs de l’orexine approuvé par la FDA américaine en 2014 pour le traitement de la difficulté à s’endormir ou à maintenir le sommeil. Cependant, il est toujours difficile de synthétiser efficacement l’anneau chiral 1,4-Diazepanes, qui est l’unité structurelle clé de Suvoressen.

L’équipe de biocatalyse et de génie chimique vert dirigée par Zhu Dunming et Wu Qiaqing, chercheurs à l’Institut de biotechnologie industrielle de Tianjin, Académie chinoise des sciences, a suivi l’utilisation de la réductase d’imine pour catalyser la réduction asymétrique des imines β-insaturées pour synthétiser les intermédiaires clés de la morphinane (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), l’imine réductase catalysé l’amination réductrice asymétrique intramoléculaire pour construire des composés chiral 1,4-Diazepanes.

L’étude a révélé que les deux enzymes présentaient une stéréosélectivité complémentaire en présentant la bibliothèque de réductase d’imine, et que l’excès enantiomérique des produits (R) ou (S) -configuration étaient tous deux supérieurs à 99 %. La réductase imine sélective (R) qui produit l’intermédiaire de Suvorexan a été modifiée pour obtenir un mutant avec une augmentation de 61 fois de l’efficacité catalytique, et deux enzymes complémentaires stéréosélectives ont été employées pour synthétiser une série de différentes caractéristiques structurelles des composés chiral 1,4-Diazepanes fournissent un nouveau module structurel pour le développement de nouveaux médicaments. L’étude a révélé les facteurs clés pour l’amélioration de l’activité catalytique des enzymes mutantes par des calculs de la fonction de densité et des calculs de dynamique moléculaire, et a élargi l’idée de modification des enzymes.

Les travaux de recherche sont soutenus par des projets nationaux clés de recherche et développement, des projets connexes de l’Académie chinoise des sciences et des projets du Plan scientifique et technologique de Tianjin. Les résultats de recherche pertinents ont été récemment publiés sur ACAS Catalysis. Xu Zefei, doctorant, et Yao Peiyuan, chercheur associé à l’Institut de technologie de Tianjin, sont les co-premiers auteurs de l’article.

Liens papier:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400