Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo approuvé par l'UE!

Pfizer a récemment annoncé que la Commission européenne (CE) avait approuvé le médicament anticancéreux ciblé Daurismo (glasdegib) en association avec une chimiothérapie à faible dose de cytarabine (LDAC) pour le traitement des patients adultes nouvellement diagnostiqués (nouveaux ou secondaires) atteints de leucémie myéloïde aiguë ( AML) qui ne conviennent pas à une chimiothérapie standard. L'approbation est basée sur les résultats de l'essai de phase II BRIGHT 1003. Les données montrent que par rapport au LDAC, Daurismo + LDAC a presque doublé la survie globale (OS) (8,3 mois contre 4,7 mois) et réduit considérablement le risque de décès de 54%.

Daurismo est un inhibiteur de voie de signalisation Hedgehog oral une fois par jour qui a été approuvé par la FDA américaine en novembre 2018. Ce médicament est le premier inhibiteur de voie de signalisation Hedgehog approuvé pour le traitement de la LMA. Il convient au traitement de première intention des patients adultes atteints de LMA de type 2 nouvellement diagnostiqués atteints de LDAC: (1) patients âgés de LMA âgés de ≥ 75 ans; (2) Patients adultes atteints de LMA qui ne conviennent pas à une chimiothérapie d'induction intensive en raison de la présence d'autres maladies.

Il convient de noter qu'il y a une boîte noire d'avertissement sur l'étiquette du médicament de Daurismo, incitant: (1) Daurismo peut causer la mort embryo-fœtale ou de graves malformations congénitales. Le médicament a montré une toxicité embryonnaire, une toxicité fœtale et une tératogénicité dans des études animales. Sexe. (2) Avant de commencer le traitement par Daurismo, des tests de grossesse doivent être effectués sur les femmes ayant un potentiel reproducteur. Il est recommandé aux patientes d'utiliser une contraception efficace pendant au moins 30 jours après la prise du traitement par Daurismo et après la dernière dose. (3) Les femelles ont le risque potentiel d'exposer le Daurismo par le sperme masculin. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des préservatifs pendant l'activité sexuelle avec des femmes enceintes ou des femmes ayant un potentiel de reproduction au cours de la dernière période de prise de Daurismo et au moins 30 jours après la dernière dose, pour éviter que les femmes ne soient potentiellement exposées au médicament.

Daurismo inhibe la voie de signalisation Hedgehog en liant et en inhibant la protéine Smoothened (SMO). La protéine SMO est une protéine transmembranaire qui participe à la voie de signalisation Hedgehog, qui joue un rôle crucial dans l'embryogenèse. Cependant, chez les adultes, on pense que l'activation anormale de la voie de signalisation Hedgehog contribue au développement et à la survie des cellules souches cancéreuses et joue un rôle dans l'apparition et le développement de nombreux types de cancer, y compris les tumeurs solides et les hémopathies malignes. Dans un modèle murin de xénotransplantation de LMA humaine, Daurismo associé à la cytarabine à faible dose (LDAC) a un effet inhibiteur plus fort de l'augmentation du volume de la tumeur que Daurismo ou LDAC seul, tout en réduisant également le CD45+ / CD33+ dans la moelle osseuse Le pourcentage de blastes .

Actuellement, Pfizer poursuit le développement clinique de Daurismo pour le traitement de diverses maladies. Selon les données récupérées par Clinicaltrials.gov, les essais cliniques en cours du médicament&comprennent: le traitement du glioblastome nouvellement diagnostiqué, le traitement de la maladie chronique du greffon contre l'hôte, combiné à deux schémas de décitabine standard pour traiter la LMA des personnes âgées à haut risque patients, rechute ou AML réfractaire.

Daurismo (acide glasdegib + maléique; source de l'image: étiquette de prescription Daurismo)

Masum Hossain, président régional de Pfizer International Cancer Development Market, a déclaré:" La norme de soins pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë est une chimiothérapie intensive, mais pour de nombreux patients âgés et ceux souffrant de certains problèmes de santé avant le diagnostic, ce n'est pas une option . Grâce à l'approbation de Daurismo par la Commission européenne, nous sommes fiers de continuer à remplir notre engagement de plusieurs décennies envers les patients atteints d'un cancer du sang pour fournir cette nouvelle option de traitement à certains patients atteints de leucémie myéloïde aiguë avec des options de traitement européennes limitées."

Selon Pau Montesinos, MD, médecin traitant à l'hôpital universitaire Lafite de Valence, en Espagne. L'essai BRIGHT 1003 a montré que Daurismo combiné à la cytarabine à faible dose doublait presque la survie globale par rapport à la cytarabine à faible dose seule. Myélogénicité aiguë précédemment traitée et incapable de résister à une chimiothérapie intensive Les patients leucémiques ont un besoin urgent de nouvelles options de traitement. Je suis impatient d'utiliser cette nouvelle thérapie pour prolonger la survie des patients atteints de LMA appropriés."

BRIGHT 1003 est une étude clinique pivotale, randomisée, ouverte, multicentrique et internationale de phase II. Un total de 116 adultes atteints de LMA, nouveaux ou secondaires, qui n'avaient jamais reçu de traitement et qui n'étaient pas admissibles à une chimiothérapie intensive ont été recrutés. Dans l'étude, ces patients ont été répartis au hasard dans deux groupes de traitement selon un rapport de 2: 1, un groupe a reçu Daurismo + LDAC et l'autre groupe a reçu LDAC. Sur les 78 patients recevant Daurismo + LDAC, plus de la moitié (51%, 40) étaient une LAM secondaire ou ont développé une LAM en raison d'une maladie du sang / de la moelle osseuse antérieure ou d'un traitement anticancéreux antérieur, ces 40 patients. les patients avaient reçu une thérapie d'hypométhylation. D'après les données historiques, le pronostic de ces patients est très mauvais et les options de traitement se limitent à la participation à des essais cliniques ou à des soins palliatifs.

Les résultats de l'étude ont montré que chez les patients atteints de LMA qui n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie intensive, le traitement par Daurismo + LDAC a presque doublé la survie globale (SG) par rapport au LDAC (SG médiane: 8,3 mois vs 4,3 mois, HR=0,463 , IC à 95%: 0,299-0,717). Cette différence indique que par rapport aux patients du groupe LDAC, le risque de décès dans le groupe Daurismo + LDAC a été réduit de 54% (valeur p unilatérale=0,0002).

Dans l'étude, parmi les patients recevant Daurismo, les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 20%) comprenaient l'anémie (45,2%), les saignements (45,2%), la neutropénie (35,7%) et les nausées (35,7%)), une diminution de l'appétit. (33,3%), fatigue (30,9%), crampes musculaires (30,9%), thrombocytopénie (30,9%), fièvre (29,7%), diarrhée (28,5%), pneumonie (28,5%), trouble olfactif (26,1%), périphérique œdème (26,1%), constipation (25,0%), douleur abdominale (25,0%), éruption cutanée (25,0%), dyspnée (25,0%), vomissements (21,4%), perte de poids (20,2%). Parmi les patients traités par Daurismo, les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose comprenaient: spasme musculaire (4,7%), fatigue (3,5%), neutropénie (3,5%), anémie (2,3%) et thrombocytopénie (2,3%) , Allongement de l'intervalle QT ECG (2,3%). Parmi les patients traités par Daurismo, les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à un arrêt définitif comprenaient la pneumonie (5,9%), la neutropénie (3,5%) et les nausées (2,3%).