Novartis STAMP Inhibiteur Asciminib Phase III Efficacité Bat Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis a récemment annoncé les résultats détaillés de l’étude ASCEMBL de phase III sur le médicament anticancéreux ciblé asciminib (ABL001) lors de la 62e réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH). L’étude a été menée chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (Ph+CML-CP) qui sont résistants ou intolérants à au moins deux inhibiteurs de la kinase tyrosine (TKI). Les données ont montré que l’étude a atteint le critère d’évaluation principal : à la 24e semaine de traitement, par rapport au groupe de traitement bosulif (bosutinib), le principal taux de réponse moléculaire (RRO) dans le groupe de traitement de l’asciminib a presque doublé (25,5 % contre 13,2 %; les deux bras p =0,029). Sur la base des données de recherche, Novartis prévoit de soumettre une nouvelle demande de médicament pour l’asciminib aux États-Unis et dans l’Union européenne au premier semestre 2021.

Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans le traitement de la LMC, de nombreux patients recevant au moins deux traitements tki éprouvent de l’intolérance. Par exemple, dans une analyse de recherche des patients qui ont échoué à deux traitements de TKI, il a été constaté que jusqu’à 55% des patients étaient intolérants au traitement. En outre, le taux de résistance aux médicaments est encore élevé chez les patients traités à un stade ultérieur; dans le traitement de deuxième ligne, au moins 60% des patients ne peuvent pas atteindre le RRO, et jusqu’à 56% des patients n’atteignent pas une réponse cytogénétique complète (CCyR) dans les 2 ans de suivi. Étant donné qu’il reste peu d’options de traitement et qu’il n’existe actuellement aucune norme de traitement de troisième ligne établie conformément aux lignes directrices du traitement, les patients résistants ou intolérants à deux ITS ou plus sont à haut risque de progression.

L’asciminib est un inhibiteur du TIMBRE, qui a déjà obtenu le statut fast track (FTD) par la FDA des États-Unis. Le médicament est un médicament qui cible spécifiquement la poche myristoyl (STAMP) de la protéine BCR-ABL1, qui enferme BCR-ABL1 dans une conformation inactive. Les médicaments compétitifs actuellement sur le marché sont combinés avec le site de liaison ATP de la protéine BCR-ABL1. Asciminib agit en agissant sur une autre partie de la kinase, la poche myristoyl ABL.

En tant qu’inhibiteur stamp, l’asciminib peut surmonter les mutations dans le site de liaison ATP de BCR-ABL1, ce qui peut aider à résoudre la résistance tki dans le traitement ultérieur de la LMC et peut résoudre l’activité hors cible, améliorant ainsi le pronostic des patients. À l’heure actuelle, Novartis mène un certain nombre d’essais cliniques pour évaluer l’asciminib pour les patients atteints de LMC qui ont reçu plusieurs thérapies, ainsi que d’autres ITS pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC.

Le Dr Michael J. Mauro, directeur du Myeloproliferative Tumor Program au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et professeur à la Weill Cornell School of Medicine, a déclaré : « Ces données comparatives importantes sont impressionnantes et renforcent la capacité de l’asciminib à surmonter les maladies chroniques. La LMC peut jouer un rôle clé dans les défis de traitement auxquels est confronté le traitement tardif de la LMC. Bien que l’émergence et l’expansion de la thérapie de TKI aient apporté des progrès énormes aux patients de CML dans les dernières décennies, beaucoup de nos patients présentant le traitement avancé font toujours face à l’insuffisance de réponses, à la progression de la maladie, et aux effets secondaires insupportables.

John Tsai, responsable du développement mondial de médicaments et médecin en chef de Novartis Pharmaceuticals, a déclaré : « Depuis de nombreuses années, Novartis est à l’avant-garde de la recherche sur la LMC et a considérablement modifié le pronostic des patients. Nous sommes très fiers de pouvoir répondre à ceux qui ne répondent pas adéquatement aux SAVOIRT actuellement disponibles. Ou les patients intolérants ont développé un médicament potentiellement transformateur: un nouveau type d’inhibiteur stamp. Il y a des besoins médicaux non satisfaits significatifs dans le tempérament de poteau-CML. Sur la base de ces résultats, nous croyons que l’asciminib a le potentiel de devenir un patient Une nouvelle option importante. Nous sommes impatients de partager des données avec les organismes de réglementation et de soumettre des données à l’échelle mondiale.

Structure chimique d’Asciminib (source d’image : medchemexpress.cn)

Au cours des dernières années, le traitement de la LMC a fait des progrès. Lors du traitement des patients atteints de Ph+CML, les cliniciens peuvent choisir parmi quelques ITS, y compris gleevec (imatinib) et Tasigna (nilotinib) de Novartis. La plupart des patients recevant une pharmacothérapie sont toujours en vie après 10 ans, mais ils sont toujours à risque de progression de la maladie.

Bien que les patients qui sont résistants au traitement initial puissent passer à un autre TKI (c.-à-d., thérapie séquentielle de TKI), beaucoup de thérapies approuvées ciblent le même emplacement de liaison d’ATP sur le kinase d’ABL1. La similitude entre ces thérapies signifie que les mutations dans une région de la kinase peuvent rendre de nombreux médicaments inefficaces. En d’autres termes, le traitement séquentiel de TKI peut être associé à la résistance et à l’intolérance accrues de drogue.

Dans l’étude ASCEMBL, 233 patients ont été assignés au hasard pour recevoir l’asciminib (40 mg deux fois par jour, n=157) ou Bosulif (500 mg une fois par jour, n=76). Les données ont montré qu’au cours de la 24e semaine de traitement, le groupe d’asciminib a eu un taux complet plus élevé de réponse cytogénétique que le groupe de Bosulif (CCyR : 40.8% vs 24.2%), et un taux de réponse moléculaire profond plus élevé (DMR) : 10.8% dans le groupe d’asciminib 8.9% de patients ont réalisé MR4 et MR4.5, comparés à 5.3% et 1.3% dans le groupe de Bosulif.

L’incidence des effets indésirables de grade 3 (AE) dans le groupe asciminib et le groupe Bosulif était de 50,6 % et 60,5 %, respectivement. Dans le groupe de l’asciminib, la proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables était de 5,8 %, comparativement à 21,1 % dans le groupe Bosulif. De même, la fréquence des effets indésirables nécessitant une interruption de dose et/ou un ajustement de la dose dans le groupe de l’asciminib était inférieure à celle de Bosulif (37,8 % contre 60,5 %). Au moment du seuil de données, une proportion plus élevée de patients du groupe asciminib que du groupe Bosulif recevaient encore un traitement (61,8 % contre 30,3 %).

Les effets indésirables les plus courants de la ≥3 (incidence> 10 %) dans le groupe d’asciminib étaient thrombocytopénie (17.3%) et la neutropénie (14,7 %), tandis que le groupe Bosulif était élevé d’alanine aminotransferase (ALT) (14,5 %), de neutropénie (11,8 %) diarrhée (10,5 %). Deux patients (1.3%) dans le groupe d’asciminib (course ischémique et embolie artérielle) est mort ; dans le groupe Bosulif, un (1,3%) patient (en choc septique) est mort. Les effets indésirables les plus courants (toutes les catégories; ≥20 %): thrombocytopénie (28,8%) et la neutropénie (21.8%) dans le groupe asciminib, diarrhée (71.1%) nausées (46,1 %) dans le groupe Bosulif , ALT élevé (27,6 %), vomissements (26,3 %), éruption cutanée (23,7 %), aminotransferase aspartate élevée (21,1 %), neutropénie (21,1 %) thrombocytopénie (18.4%) .