Bardoxolone, un nouvel activateur oral Nrf2, demande l'inscription dans l'UE !

Reata Pharma est une société biopharmaceutique au stade clinique dédiée au développement de thérapies innovantes par des voies moléculaires impliquant le métabolisme cellulaire et la régulation de l'inflammation pour le traitement de maladies graves ou potentiellement mortelles. Récemment, la société a annoncé avoir déposé une demande d'autorisation de mise sur le marché (MAA) pour la bardoxolone méthyle (bardoxolone) auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) : pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique (IRC) causée par le syndrome d'Alport. En avril de cette année, la FDA des États-Unis a accepté la New Drug Application (NDA) de la bardoxolone et examine actuellement la NDA conformément au calendrier d'examen standard. La date cible de la Loi sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA) est le 25 février 2022.

La bardoxolone est un activateur oral expérimental de Nrf2 à prise unique quotidienne. Nrf2 est un facteur de transcription qui peut induire de multiples voies moléculaires qui restaurent la fonction mitochondriale, réduisent le stress oxydatif et inhibent les signaux pro-inflammatoires, et favorisent la régression de l'inflammation. Aux États-Unis, la bardoxolone a obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le traitement du syndrome d'Alport et de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD) ; dans l'Union européenne, la bardoxolone a également obtenu l'ODD pour le traitement du syndrome d'Alport.

Le syndrome d'Alport est une néphrite héréditaire qui affecte principalement les reins. La maladie est une maladie mortelle et il n'y a pas encore de traitement approuvé. Si elle est approuvée, la bardoxolone deviendra le premier traitement du syndrome d'Alport. Selon un rapport prévisionnel publié au début de l'année par EvaluatePharma, une agence d'études de marché pharmaceutique, les premières ventes de bardoxolone devraient être très faibles, mais elles atteindront rapidement un statut de poids lourd (1 milliard de dollars US) en 2024, avec chiffre d'affaires estimé à 1,12 milliard de dollars US, 2026 Il va encore s'accélérer à 2,5 milliards de dollars US dans l'année.

Warren Huff, président et chef de la direction de Reata, a déclaré : & " À l'heure actuelle, les NDA et MAA de la bardoxolone sont en cours d'examen par les agences de réglementation américaines et européennes. Nous avons franchi une étape importante vers l'apport de la bardoxolone aux patients atteints de CDK causée par le syndrome d'Alport. Nous avons franchi une étape importante. Au plaisir de continuer à travailler avec la FDA et l'EMA pendant le processus d'examen. Le syndrome d'Alport est l'un des types d'IRC à la croissance la plus rapide et est une maladie vraiment dévastatrice pour les patients et leurs familles. Si elle est approuvée, la bardoxolone pourrait devenir le premier Un médicament utilisé pour traiter le syndrome d'Alport peut ralentir la progression de la maladie rénale chez les patients."

structure moléculaire du bardoxolone méthyle

bardoxolone MAA est basé sur les données d'efficacité et de sécurité de l'essai clinique de phase 3 CARDINAL. Il s'agit d'un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, qui a recruté 157 patients atteints d'IRC causée par le syndrome d'Alport dans environ 50 sites d'étude aux États-Unis, en Europe, au Japon et en Australie. Dans l'essai, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu de la bardoxolone par voie orale ou un placebo une fois par jour. Le critère d'évaluation principal pour la deuxième année de l'étude était le changement du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par rapport au départ après 100 semaines de traitement. Le critère d'évaluation secondaire clé est la variation de l'eGFR par rapport au départ à la semaine 104 (4 semaines après la dernière dose de la deuxième année de traitement).

Les résultats ont montré qu'au cours des 100e et 104e semaines, la fonction rénale des patients du groupe de traitement à la bardoxolone était statistiquement significativement améliorée par rapport au groupe placebo par mesure de l'eGFR. Dans cette étude, la bardoxolone a été bien tolérée et son profil d'innocuité était similaire à celui observé dans les essais précédents. Les événements indésirables (EI) signalés étaient généralement légers à modérés. Comparativement aux patients traités par placebo, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par la bardoxolone étaient des crampes musculaires et une élévation des transaminases.

Le syndrome d'Alport est une maladie rénale chronique héréditaire rare causée par des mutations du gène codant pour le collagène de type IV. Le collagène de type IV est le principal composant structurel de la membrane basale du glomérule rénal. Le syndrome d'Alport affecte les enfants et les adultes. Les reins du patient perdent progressivement la capacité de filtrer les déchets du sang. Cela peut conduire à une insuffisance rénale terminale (ESKD), nécessitant un traitement de dialyse chronique ou une transplantation rénale. Parmi les patients atteints des types de maladie les plus graves, le taux de dialyse est d'environ 50 % à 25 ans, d'environ 90 % à 40 ans et d'environ 100 % à 60 ans. Selon la Fondation Alport Syndrome (Alport Syndrome Foundation), le syndrome d'Alport affecte environ 30 000 à 60 000 personnes aux États-Unis. Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé pour le traitement de l'IRC causée par le syndrome d'Alport.

Actuellement, la demande de commercialisation de la bardoxolone pour le traitement de l'IRC causée par le syndrome d'Alport est en cours d'examen par les agences de réglementation américaines et européennes. En plus de l'étude de Phase 3 CARDINAL, la bardoxolone évalue actuellement le traitement des patients atteints de PKRAD dans l'étude de Phase 3 FALCON et des patients IRC à risque de progression rapide dans l'étude de Phase 2 MERLIN.

De plus, Kyowa Kirin a obtenu une autorisation de bardoxolone de Reata et a déposé une demande de traitement du syndrome d'Alport au Japon en juillet de cette année. Actuellement, Concord Kylin évalue également la bardoxolone dans le traitement de la néphropathie diabétique (DKD) dans l'étude de phase 3 AYAME. Jusqu'à présent, l'étude de phase 2 de la bardoxolone dans le traitement des patients atteints d'IRC causée par la PKRAD, la néphropathie à IgA, la glomérulosclérose segmentaire focale et le diabète de type 1 a obtenu des résultats positifs.