Le Lumykras (sotorasib) d’Amgen approuvé par l’UE: forte efficacité dans le traitement du cancer du poumon mutant KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) a récemment annoncé que la Commission européenne (CE) a accordé une approbation conditionnelle au médicament anticancéreux ciblé Lumykras (sotorasib): le médicament est un inhibiteur de KRASG12C de première classe pour le traitement des patients adultes précédemment reçus atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé présentant une mutation KRAS G12C avec progression de la maladie après au moins un traitement systémique. Le maintien de l’approbation de cette indication dépendra de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais cliniques de confirmation.

Il convient de mentionner que Lumykras est le premier traitement ciblé dans l’UE pour la mutation KRAS G12C, qui est l’un des biomarqueurs les plus courants dans le CPNPC. On estime qu’environ 13 à 15 % des patients européens atteints de CPNPC sont porteurs de la mutation KRAS G12C.

Le sotorasib, le premier inhibiteur de KRAS G12C à entrer en développement clinique, a été approuvé par la FDA américaine en mai 2021 (nom commercial Lumakras) pour le traitement des patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur confirmé par un test approuvé par la FDA Patients adultes atteints d’un CPNPC MUTÉ PAR KRAS G12C, localement avancé ou métastatique. Dans les essais cliniques, le traitement par sotorasib a démontré une activité anticancéreuse rapide, profonde et durable avec un profil bénéfice-risque positif.

À ce jour, le sotorasib a été approuvé dans 35 pays à travers le monde. En Chine, le sotorasib a été répertorié comme une « thérapie révolutionnaire » par le Center for Drug Evaluation (CDE) de la National Medical Products Administration (NMPA) en février 2021. Cette désignation est destinée au traitement des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation KRAS G12C qui ont reçu au moins un traitement systémique antérieur.

Notamment, Lumakras est le premier traitement ciblé kras approuvé après près de 40 ans de recherche, et la première et la seule cible approuvée pour le traitement des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation KRAS G12C au traitement. Le CPNPC est le type de cancer du poumon le plus courant, représentant environ 84 % des 2,2 millions de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués dans le monde chaque année. La mutation KRAS, la mutation pilote la plus courante dans le CPNPC, est maintenant une cible « médicamentable ». Les mutations KRAS représentent environ 25 % des mutations du CPNPC; parmi eux, KRAS G12C est le type le plus courant de mutation KRAS dans le CPNPC. Environ 13% des patients atteints de CPNPC non squameux sont porteurs de la mutation KRAS G12C.

L’approbation de l’UE est basée sur les résultats positifs d’une cohorte de patients atteints d’un CPNPC avancé dans l’étude de phase 2 CodeBreaK 100. L’étude est le plus grand essai clinique à ce jour dans une population de patients présentant des mutations KRAS G12C. Les données d’une cohorte de 124 patients atteints d’un CPNPC KRAS G12C positif à mutation dont la maladie avait progressé après une immunothérapie et/ou une chimiothérapie ont montré que Lumakras était bien efficace et bien toléré.

Dans cette cohorte, les patients traités par Lumakras 960 mg par voie orale une fois par jour avaient un taux de réponse objective (ORR) de 37,1 % (IC à 95 % : 28,6-46,2), une durée médiane de réponse (DoR) de 11,1 mois, un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 80,6 %, et la survie globale médiane (mOS) était de 12,5 mois. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (34 %), les nausées (25 %) et la fatigue (21 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (grade ≥3) étaient l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT; 5%), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST; 4%) et la diarrhée (4%).

Formule structurelle chimique du sotorasib (AMG510)

L’un des premiers oncogènes à être découvert, KRAS est muté dans environ un quart des tumeurs humaines et est l’une des cibles les plus bien définies dans le développement de médicaments oncologiques. Cependant, malheureusement, malgré ses perspectives prometteuses, KRAS a été presque impossible à surmonter pendant longtemps. Cela est dû au fait que la protéine est une structure sans caractéristiques, presque sphérique, sans site de liaison évident. Il est difficile de synthétiser un composé actif liant et inhibiteur ciblé. Cela rend également KRAS synonyme de cibles « non médicamentables » dans le domaine du développement de médicaments oncologiques.

Le sotorasib (AMG 510) est l’un des premiers inhibiteurs à petites molécules qui ciblent avec succès KRAS et entrent dans le développement clinique humain. Il peut cibler et inhiber la protéine KRAS porteuse de la mutation G12C. Le sotorasib inhibe spécifiquement et irréversiblement l’activité proliférative de la protéine KRAS mutante G12C en la verrouillant dans un état inactif lié au PIB.

En développant le sotorasib, Amgen a relevé l’un des défis les plus difficiles de la recherche sur le cancer au cours des 40 dernières années. le sotorasib est le premier inhibiteur de KRASG12C à entrer en clinique. Actuellement, Amgen fait progresser le plus grand et le plus vaste programme mondial de développement d’inhibiteurs de KRASG12C à un rythme inégalé, en explorant plus de 10 combinaisons de médicaments avec des sites d’essais cliniques couvrant les cinq continents. À ce jour, Lumakras/Lumykras a traité plus de 3 000 patients dans le monde entier grâce à des programmes de développement clinique et à des utilisations commerciales.