Recherche sur le cancer: un régime riche en graisses peut provoquer des tumeurs des cellules hépatiques normales

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le type le plus courant de cancer chronique du foie chez les adultes et la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de cirrhose du foie. Elle survient dans l'environnement d'une inflammation chronique du foie et est fortement corrélée à une hépatite virale chronique (hépatite B ou C), à l'alcool ou à des toxines (comme l'aflatoxine). Certaines maladies, telles que l'hémochromatose et le déficit en α1-antitrypsine, peuvent également augmenter considérablement le risque de développer un carcinome hépatocellulaire. L'obésité, le diabète et la stéatohépatite non alcoolique associée (NASH) sont des facteurs de risque croissants de carcinome hépatocellulaire (CHC).

Sur cette base, le professeur Sarah-Maria Fendt du laboratoire de métabolisme cellulaire et de régulation métabolique du VIB-KU Leuven Cancer Biology Center a conduit l'équipe à caractériser la réponse métabolique causée par la disponibilité de graisses élevées dans le foie avant le développement de la maladie. . Après avoir reçu un régime riche en graisses à court terme, les souris saines dans d'autres conditions ont montré une absorption hépatique plus élevée du glucose par rapport aux souris suivant un régime témoin, et la contribution du glucose aux activités de la sérine et de la pyruvate carboxylase a augmenté. Les résultats de recherche connexes ont été publiés en ligne dans la revue Cancer Research avec le titre de" La graisse induit le métabolisme du glucose dans les cellules hépatiques non transformées et favorise la tumorigenèse du foie" ;.

Les chercheurs ont croisé des souris obèses Irela avec des souris Lysm-Cre pour créer des souris avec une lignée myéloïde non fonctionnelle IRE1α. Des souris IRE1α-KO âgées de deux jours et des souris de type sauvage (WT) ont reçu une injection sous-cutanée de streptozotocine (STZ), et les souris mâles ont été nourries avec un régime riche en graisses, saccharose et cholestérol (Western Diet, WD) au début. . 4 semaines à 21 semaines. Les souris myéloïdes témoins IRE1a-KO et de type sauvage ont reçu des injections de PBS et ont été nourries avec un régime témoin correspondant. Ces souris ont été évaluées pour l'obésité, le diabète, la NASH et le CHC. La population de macrophages hépatiques a été évaluée par des sous-populations de macrophages séparés par FACS par cytométrie en flux et séquençage d'ARN. Les résultats de l'étude ont montré que l'injection de STZ et de WD entraînait une altération de la tolérance au glucose, une NASH avancée avec fibrose et formation de CHC. Par rapport aux souris WT, malgré le degré similaire de stéatose hépatique et d'inflammation, les souris myéloïdes IRE1α-KOSTZ ont montré une glycémie à jeun plus faible au début de l'alimentation WD, une meilleure tolérance au glucose et un affaiblissement après 17 semaines d'alimentation WD. L'analyse transcriptomique des cellules de Kupffer hépatiques WT, des macrophages et des monocytes a révélé les changements phénotypiques de ces sous-types cellulaires au cours du développement de NASH-HCC. Les cellules de Kupffer du foie et les macrophages isolés de souris présentant un déficit myéloïde en IRE1α ont montré des voies régulées à la baisse impliquées dans l'activation du système immunitaire et les voies métaboliques (uniquement dans les cellules de Kupffer), tandis que les voies impliquées dans la division cellulaire et le métabolisme Il est régulé à la hausse dans les monocytes. Ces différences transcriptionnelles sont atténuées lors du développement de NASH-HCC.

Il a été constaté que l'injection de STZ et de WD entraînait une altération de la tolérance au glucose, une NASH avancée avec fibrose et formation de CHC. Par rapport aux souris WT, malgré le degré similaire de stéatose hépatique et d'inflammation, les souris myéloïdes IRE1α-KOSTZ ont montré une glycémie à jeun plus faible au début de l'alimentation WD, une meilleure tolérance au glucose et un affaiblissement après 17 semaines d'alimentation WD. L'analyse transcriptomique des cellules de Kupffer hépatiques WT, des macrophages et des monocytes a révélé les changements phénotypiques de ces sous-types cellulaires au cours du développement de NASH-HCC. Des cellules hépatiques isolées de Kupffer et des macrophages de souris avec une délétion myéloïde IRE1α ont montré que les voies liées à l'activation du système immunitaire et les voies métaboliques étaient régulées à la baisse (uniquement dans les cellules de Kupffer), tandis que les voies liées à la division cellulaire et au métabolisme sont régulées à la hausse dans les monocytes.

Des recherches plus poussées ont montré que par rapport au régime témoin des souris exposées à des carcinogènes hépatiques, un régime riche en graisses peut améliorer la formation de CHC. Indépendamment du contexte alimentaire, les changements du métabolisme du glucose dans toutes les tumeurs murines étaient similaires à ceux trouvés dans les foies de souris exposées à des graisses non transformées. Cependant, dans les tumeurs soumises à un régime riche en graisses et les tissus hépatiques sous un régime riche en graisses sans tumeur, les types de lipides spécifiques sont augmentés. Ces résultats indiquent que les graisses peuvent induire des changements métaboliques médiés par le glucose dans les cellules hépatiques non transformées, similaires à ceux trouvés dans le CHC. L'exposition au palmitate stimule la production d'espèces réactives de l'oxygène, puis l'absorption du glucose et la sécrétion de lactate dans les cellules hépatiques et les cellules cancéreuses du foie.

Les chercheurs ont également constaté que, compte tenu du régime HF / HS, la survenue d'un cancer du foie était très accélérée, car 85% des souris L.G6pc - / - développaient plusieurs tumeurs hépatiques après 9 mois, dont 70% étaient classées comme HCA et 30 % étaient classés comme CHC. Le développement de tumeurs est lié aux marqueurs malins hautement exprimés du cancer du foie, à savoir l'alpha-foetoprotéine, le Glypican 3 et la β-caténine. De plus, L.G6pc - / - foie a présenté une perte de suppresseur de tumeur. Fait intéressant, la stéatose L.G6pc - / - se manifeste par un état faiblement inflammatoire, qui n'est pas aussi évident que celui du foie de type sauvage. Ceci est lié à l'absence de transition épithéliale-mésenchymateuse et de fibrose, tandis que HCA / HCC montre une transition épithéliale-mésenchymateuse partielle en l'absence d'augmentation du TGF-β1. Dans HCA / HCC, la glycolyse est caractérisée par l'expression évidente de PK-M2, la diminution de l'OXPHOS mitochondrial et la diminution du pyruvate dans les mitochondries, confirmant ainsi le&"Warburg-like GG". phénotype. Ces changements métaboliques entraînent la réduction de la capacité de défense antioxydante, l'autophagie et le stress chronique du réticulum endoplasmique dans le foie et les tumeurs de L.G6pc - / -. Fait intéressant, l'autophagie est réactivée dans HCA / HCC.