Le deucravacitinib de Bristol-Myers Squibb dans le traitement du psoriasis 2 L'efficacité clinique de phase 3 bat Amgen Otezla !

Bristol-Myers Squibb (BMS) a récemment annoncé lors de l'expérience de conférence virtuelle de l'American Academy of Dermatology 2021 (AAD VMX) l'évaluation du nouveau médicament anti-inflammatoire deucravacitinib (BMS-986165) dans le traitement des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Résultats positifs d'une étude clé de Phase 3 (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Le deucravacitinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase 2 (TYK2) oral de première classe doté d'un mécanisme unique d'inhibition des voies de l'IL-12, de l'IL-23 et de l'interféron de type 1. Ce médicament est le premier et le seul inhibiteur de TYK2 à être évalué en recherche clinique pour le traitement de diverses maladies à médiation immunitaire.

Les résultats annoncés lors de la réunion ont montré que les deux études atteignaient les critères d'évaluation principaux et secondaires communs : il a été confirmé que deucravacitinib (6 mg, une fois par jour) par rapport au placebo et à Otezla (apremilast, 30 mg, deux fois par jour) Efficacité significative et supériorité, y compris une proportion significativement plus élevée de patients obtenant une amélioration de la zone de psoriasis et de l'indice de gravité d'au moins 75 % par rapport à l'inclusion (PASI75) par rapport au placebo et à Otezla à la semaine 16, évaluation globale statique du médecin (sPGA) Le score est complet ou élimination presque complète des lésions cutanées (sPGA 0/1). Par rapport à Otezla, une proportion plus élevée de patients a atteint PASI75 et sPGA 0/1 à la semaine 24 et s'est maintenu jusqu'à la semaine 52. Dans cette étude, le deucravacitinib était sûr et bien toléré.

April Armstrong, MD, professeur de dermatologie à l'Université de Californie du Sud, a déclaré : « Dans ces deux études clés, le deucravacitinib est supérieur à Otezla dans de nombreux critères, y compris la durabilité de la réponse et les indicateurs de maintenance. Cela montre que le besoin d'un traitement systémique, Besoin d'une meilleure option orale pour traiter les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, le deucravacitinib a le potentiel de devenir une nouvelle norme de soins bucco-dentaires. Parce que de nombreux patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère ne reçoivent toujours pas de traitement adéquat, voire aucun traitement, il est donc également encourageant que le deucravacitinib améliore les symptômes et le pronostic des patients dans une plus grande mesure qu'Otezla."

Mary Beth Harler, MD, responsable du développement de l'immunologie et de la fibrose chez Bristol-Myers Squibb, a déclaré : « Les résultats des deux études ont confirmé que le deucravacitinib a le potentiel de devenir une option de traitement par voie orale pour les patients atteints de psoriasis. Nous pensons que le deucravacitinib est présent dans un large éventail de maladies à médiation immunitaire. Avec un grand potentiel, nous nous engageons à faire avancer le vaste projet de développement clinique du deucravacitinib. Actuellement, nous discutons avec les organismes de réglementation dans le but d'apporter cette nouvelle thérapie aux patients appropriés dès que possible."

Otezla est un médicament anti-inflammatoire oral de Celgene, qui a été acquis par Amgen pour 13,4 milliards de dollars US en août 2019. En janvier 2019, Bristol-Myers Squibb (BMS) a annoncé l'acquisition de New Base pour 74 milliards de dollars US. Dans le cadre de l'examen antitrust de la Federal Trade Commission's (FTC), Otezla a été contraint de vendre et Amgen a pris le relais. Otezla est un inhibiteur oral sélectif de la phosphodiestérase 4 (PDE4) et a été approuvé pour 3 indications (psoriasis en plaques modéré à sévère, rhumatisme psoriasique actif, ulcères buccaux liés à la maladie de Behçet) ). À l'époque, Otezla était le seul traitement oral non biologique pour le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, et le seul médicament pour le traitement des ulcères buccaux liés à la maladie de Behcet. Selon le rapport de performance 2020 publié par Amgen, Otezla a des ventes de 2,195 milliards de dollars, ce qui en fait le troisième médicament le plus vendu pour Amgen.

Le deucravacitinib est un nouvel inhibiteur sélectif oral de TYK2 développé par Bristol-Myers Squibb. Il a un mécanisme d'action unique différent des autres inhibiteurs de kinase. TYK2 est une kinase signal intracellulaire qui médie la transduction du signal de l'IL-23, de l'IL-12 et de l'IFN de type I. Ces cytokines sont des cytokines naturelles impliquées dans l'inflammation et la réponse immunitaire. EvaluatePharma, un organisme d'étude de marché pharmaceutique, a publié un rapport au début de cette année, prévoyant que les ventes de deucravacitinib en 2026 atteindront 2,21 milliards de dollars américains.

Actuellement, le deucravacitinib est en cours d'évaluation pour le traitement d'un large éventail de maladies à médiation immunitaire, notamment le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, le lupus et les maladies inflammatoires de l'intestin. En plus de POETYK PSO-1 et POETYK PSO-2, Bristol-Myers Squibb mène trois autres études de phase 3 sur le deucravacitinib : POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT04036435) ).

La structure chimique du deucravacitinib (source photo : genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) et POETYK PSO-2 (NCT03611751) sont deux études mondiales de phase 3 menées chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère pour évaluer la sécurité et l'efficacité relatives du placebo et d'Otezla (apremilast). Les deux études sont des essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, portant respectivement sur 666 et 1 020 patients, et évaluant le deucravacitinib (6 mg, une fois par jour), le placebo et Otezla (30 mg, deux fois par jour) . L'étude POETYK PSO-2 a également une période de retrait et de retraitement aléatoire après 24 semaines.

Le critère d'évaluation principal commun aux deux études est : à la 16e semaine de traitement, par rapport au groupe placebo, la proportion de patients dans le groupe de traitement par deucravacitinib a atteint PASI75 et sPGA 0/1. Les principaux critères d'évaluation secondaires comprennent : à la semaine 16, la proportion de patients ayant atteint le PASI75 et le sPGA 0/1 dans le groupe de traitement par deucravacitinib par rapport au groupe de traitement par Otezla, et d'autres indicateurs.

Les résultats ont montré que les deux études ont atteint le critère d'évaluation principal commun : à la 16e semaine de traitement, par rapport au groupe placebo, une proportion significativement plus élevée de patients dans le groupe de traitement par deucravacitinib a atteint le PASI75 et le sPGA 0/1. Dans les deux études, le temps critique En termes de critères d'évaluation, PASI75 et sPGA 0/1 aux 16e et 24e semaines ont été utilisés pour l'évaluation. Le deucravacitinib a montré une meilleure clairance cutanée qu'Otezla. Le deucravacitinib est bien toléré et le taux d'abandon en raison d'événements indésirables (EI) est faible.

Données cliniques sur le deucravacitinib

Les résultats spécifiques sont :

——Taux de réponse PASI75 dans les études POETYK PSO-1 et POETYK PSO-2 : (1) À la semaine 16, 58,7 % et 53,6 % des patients du groupe de traitement par deucravacitinib ont obtenu des réponses PASI75, respectivement, et 12,7 % dans le groupe placebo , respectivement. 9,4 % et le groupe de traitement Otezla étaient respectivement de 35,1 % et 40,2 %. (2) À la 24e semaine, 69,0 % et 59,3 % des patients du groupe de traitement au deucravacitinib ont obtenu des réponses PASI75, et 38,1 % et 37,8 % dans le groupe de traitement Otezla, respectivement. (3) 82,5% et 81,4% des patients ayant reçu un traitement par deucravacitinib ont atteint une réponse PASI75 à la semaine 24 et ont continué à recevoir un traitement par deucravacitinib, respectivement, ont maintenu une réponse PASI75 à la semaine 52.

——Le taux de réponse sPGA 0/1 dans les études POETYK PSO-1 et POETYK PSO-2 : (1) À la semaine 16, 53,6 % et 50,3 % du groupe de traitement au deucravacitinib ont obtenu une réponse sPGA 0/1, les groupes placebo étaient 7,2 %, 8,6 %, le groupe de traitement Otezla était de 32,1 %, 34,3 %. (2) À la semaine 24, 58,4 % et 50,4 % des patients du groupe de traitement au deucavacitinib ont obtenu une réponse sPGA 0/1, respectivement, et 31,0 % et 29,5 % dans le groupe de traitement Otezla, respectivement.

-Le deucravacitinib a montré une forte efficacité par rapport au placebo et à Otezla : incluant une supériorité par rapport au placebo dans le critère principal commun, et supérieure à Otezla dans le critère secondaire clé. En plus des indicateurs PASI75 et sPGA 0/1, le deucravacitinib était supérieur à Otezla dans plusieurs critères secondaires des deux études, indiquant une amélioration significative et cliniquement significative des symptômes du fardeau des symptômes et des indicateurs de qualité de vie.

——Sécurité et tolérance : Dans 2 études, le deucravacitinib est sûr et bien toléré. Après 16 semaines de traitement, 2,9 % du groupe placebo (n=419), 1,8 % du groupe deucravacitinib (n=842) et 1,2 % du groupe Otezla (n=422) ont présenté des événements indésirables graves (EIG), respectivement 3,8 %, 2,4 % et 5,2 % des patients ont présenté des événements indésirables (EI) conduisant à l'arrêt du médicament. Après 52 semaines de traitement, l'EIG après ajustement de l'exposition (incidence ajustée en fonction de l'exposition pour 100 patients-années [EAIR]) était de 5,7 dans le groupe placebo, de 5,7 dans le groupe deucravacitinib et de 4,0 dans le groupe Otezla. Au cours de la même période de temps des deux études, l'EAIR qui a provoqué l'arrêt du médicament était de 9,4 dans le groupe placebo, de 4,4 dans le groupe deucravacitinib et de 11,6 dans le groupe Otezla. Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été observé au cours des semaines 16-52. Dans les deux études, l'incidence des tumeurs malignes, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), de la thromboembolie veineuse (TEV) et des infections graves était faible, et elles étaient fondamentalement les mêmes dans le groupe de traitement actif. Dans les 52 semaines, aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans un certain nombre d'indicateurs de laboratoire (y compris l'anémie, les cellules sanguines, les lipides sanguins et les enzymes hépatiques).