La FDA américaine refuse d'approuver l'inhibiteur de NHE3 Tenapanor--1/2

Ardelyx s'engage à développer des thérapies innovantes pour améliorer le traitement des patients atteints de maladies rénales, cardiaques et rénales. La société a récemment annoncé avoir reçu une lettre de réponse complète (CRL) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis concernant une demande de nouveau médicament (NDA) pour l'inhibiteur de l'échangeur de sodium et d'hydrogène 3 (NHE3) oral tenapanor. Contrôler les niveaux de phosphore sérique chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) sous dialyse (traitement de l'hyperphosphatémie). La NDA est soutenue par un projet de développement complet impliquant plus de 1 000 patients, y compris trois essais cliniques de phase 3, qui ont tous atteint les critères d'évaluation principaux et secondaires clés.

Selon le CRL, bien que la FDA reconnaisse que « les données soumises fournissent de nombreuses preuves que le tenapanor peut réduire efficacement le phosphore sérique chez les patients dialysés IRC », elle décrit l'ampleur de l'effet du traitement comme « faible et peu claire sur le plan clinique ». En outre, la FDA a souligné que pour que la demande soit approuvée, Ardelyx doit « mener des essais supplémentaires entièrement et bien contrôlés pour démontrer des effets thérapeutiques cliniquement pertinents sur le phosphore sérique, ou pour les patients atteints d'IRC en dialyse qui sont considérés comme causés par hyperphosphatémie L'impact du résultat clinique. Il n'y a aucune mention d'innocuité, de pharmacologie clinique/biopharmaceutique, de CMC ou de problèmes non cliniques dans le LCR.

La FDA a exprimé sa volonté de rencontrer Ardelyx pour discuter des options approuvées. À cette fin, la société a l'intention de tenir une réunion de classe A dès que possible pour discuter du LCR et déterminer la manière potentielle d'approuver le tenapanor pour contrôler le phosphore sérique chez les patients dialysés adultes atteints d'IRC.

Mike Raab, président-directeur général d'Ardelyx, a déclaré :&"Nous sommes attristés par cette information de la FDA et par ce que cela signifie pour les patients et leurs médecins traitants. Nous pensons toujours que le tenapanor est une initiative importante et première pour les patients à haute teneur en phosphore. -en classe) options de traitement. Nous ne sommes pas d'accord avec l'évaluation subjective de la FDA de la pertinence clinique du tenapanor dans nos études. Ces études ont atteint tous les critères d'évaluation cliniques approuvés par la FDA. À notre avis, dans toutes nos études cliniques, les données de réduction du phosphore sérique générées par le traitement par tenapanor sont significatives et cliniquement significatives. Nous coopérerons avec l'agence pour résoudre les problèmes soulevés et trouver une voie rapide autant que possible."

Le Dr Arnold Silva, directeur de la recherche clinique au Boise Kidney and Hypertension Institute aux États-Unis, a déclaré : « La réduction du phosphore sérique est ma priorité absolue dans la gestion des patients dialysés, et elle est également motivée par l'examen par les pairs mondialement reconnu Guide de pratique clinique KDIGO. Normes de soins établies. Des années de recherche ont montré que même une légère augmentation du phosphore sérique aura un impact négatif. Malgré tous nos efforts sur les traitements actuellement disponibles, la gestion du phosphore sérique reste un défi majeur. Nous avons besoin de nouveaux outils. J'ai suivi de près le développement clinique approfondi de tenapanor, non seulement en tant que néphrologue intéressé, mais aussi en tant que chercheur clinique. J'ai été témoin des avantages cliniques du tenapanor pour mes patients. Ce qui est choquant, c'est que malgré une grande quantité de données cliniques prouvant son innocuité et son efficacité, la FDA n'a pas approuvé ce nouveau mécanisme de médicament."

Glenn Chertow, directeur du Département de néphrologie et professeur de médecine à l'Université de Stanford aux États-Unis, a déclaré : « Ni la dialyse péritonéale ni l'hémodialyse ne peuvent fournir un contrôle adéquat du phosphore sérique. Des médicaments doivent être utilisés. Malheureusement, les liants phosphate - utilisés seuls ou en combinaison - les niveaux de phosphore sérique sont rarement contrôlés de manière stable. L'hyperphosphatémie persistante peut entraîner une malnutrition, une calcification, une artériosclérose accélérée, des maladies vasculaires, des fractures et d'autres complications qui affectent gravement la vie des patients. L'effet du tenapanor sur le phosphore sérique a été observé dans l'essai de phase 3. L'impact a une signification clinique. Tenapanor permettra à un plus grand nombre de patients d'atteindre la concentration cible de phosphore sérique et apportera des avantages cliniques significatifs à ce groupe vulnérable."

Structure chimique de Tenapanor

Tenapanor a été découvert et développé par Ardelyx. Il est principalement utilisé pour traiter le syndrome du côlon irritable de type constipation (SCI-C) et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale-hémodialyse (IRT-HD) atteints d'hyperphosphatémie. Tenapanor est un médicament oral exclusif de première classe doté d'un mécanisme d'action unique, qui agit localement dans le tractus intestinal et inhibe l'échangeur sodium-hydrogène 3 (NHE3). NHE3 est un antiporteur exprimé sur la surface supérieure des cellules épithéliales de l'intestin grêle et du côlon. Il absorbe le sodium (Na+) en échangeant des protons (H+) et est principalement responsable de l'absorption du sodium alimentaire.