Le premier Siderophore Cephalosporin Fetroja (céfidérocol) au monde a été approuvé par les États-Unis pour traiter la pneumonie nosocomiale (NP)!

La société pharmaceutique japonaise Shionogi a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait approuvé une nouvelle demande de médicament supplémentaire (sNDA) pour le nouveau médicament antibactérien Fetroja (cefidérocol) pour le traitement des patients adultes de 18 ans et plus Pneumonie bactérienne nosocomiale (HABP) et pneumonie bactérienne associée au ventilateur (VABP) causée par les bactéries à Gram négatif sensibles suivantes: complexe Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, complexe Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Les patients adultes.

HABP et VABP sont parfois appelés pneumonie nosocomiale (NP). Il s'agit de l'une des infections nosocomiales les plus courantes. L'augmentation des cas est causée par des agents pathogènes difficiles à traiter, issus de l'étude de phase III APEKS-NP Les résultats montrent que Fetroja peut être utilisé comme une option supplémentaire pour le traitement du HABP et du VABP causé par des bactéries Gram négatif multirésistantes.

Fetroja est le premier antibiotique à fonction sidérophorique à obtenir une approbation réglementaire, ce qui peut surmonter les multiples mécanismes de résistance des bactéries Gram-négatives aux antibiotiques. Aux États-Unis, Fetroja a été approuvé en novembre 2019 pour le traitement des patients adultes de 18 ans et plus avec des options de traitement limitées ou inexistantes pour le traitement des infections complexes des voies urinaires (cUTI, y compris: pyélonéphrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bactéries complexes Enterobacter cloacae. Dans l'Union européenne, Fetcroja (céfidérocol) a été approuvé en avril de cette année pour les patients adultes (18 ans et plus) avec des options de traitement limitées pour traiter les infections causées par des bactéries aérobies à Gram négatif.

Cefiderocol est la première céphalosporine sidérophorique du monde&qui utilise le propre système d'absorption du fer de la bactérie&pour pénétrer dans les cellules bactériennes d'une manière similaire au cheval de Troie GG." Le céfidérocol a une activité antibactérienne in vitro étendue contre les pathogènes aérobies à large spectre Gram négatif.

Les données des études de surveillance multinationales du céfidérocol montrent que le céfidérocol est efficace contre les agents pathogènes aérobies à large spectre Gram négatif in vitro (y compris les trois agents pathogènes prioritaires répertoriés par l'Organisation mondiale de la santé: Acinetobacter baumannii résistant aux carbapénèmes, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter réfractaire résistant aux carbapénèmes ) et Stenotrophomonas maltophilia ont un large éventail d'effets inhibiteurs puissants. De plus, le céfidérocol est également résistant à diverses enzymes résistantes (telles que la β-lactamase à spectre étendu [BLSE], l'AmpC β-lactamase [AmpC], la sérine carbapénémase et la carbapénémase métallique). Ces bactéries ont une forte activité antibactérienne in vitro.

Cette approbation d'indication élargie est basée sur les résultats de l'étude de phase III APEKS-NP. Il s'agit d'une étude internationale multicentrique, en double aveugle, randomisée et de non-infériorité pour évaluer le traitement du céfidérocol causé par des agents pathogènes à Gram positif, y compris la pneumonie bactérienne nosocomiale (HABP), la pneumonie bactérienne associée au ventilateur (VABP)) , l'efficacité et l'innocuité de la pneumonie nosocomiale (NP), y compris la pneumonie bactérienne liée aux soins de santé (HCABP). Dans l'étude, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1: 1 et ont reçu du céfidérocol (toutes les 8 heures, perfusion intraveineuse de 2 g dans les 3 heures à chaque fois) ou du méropénem à forte dose (toutes les 8 heures, dans les 3 heures à chaque fois) Perfusion intraveineuse 2g), hospitalisation de 7 à 14 jours. De plus, les deux groupes de traitement ont reçu du linézolide pendant au moins 5 jours afin de couvrir les bactéries à Gram négatif et Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). La tolérance est évaluée 28 jours après la fin du traitement, sauf en cas d'événements indésirables graves persistants.

Les résultats ont montré que l'étude atteignait le critère principal de non-infériorité: dans le groupe en intention de traiter modifiée (mITT), au 14e jour après le début du traitement médicamenteux de l'étude, le groupe de traitement par céfidérocol et le traitement par méropène à haute dose groupe avait la mortalité toutes causes (ACM) a la non-infériorité (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; différence: 0,8, IC à 95%: 6,6, 8,2). En outre, par rapport au méropénem à forte dose, le céfidérocol a également atteint un certain nombre de critères d'évaluation secondaires clés, y compris le résultat clinique lors d'une visite de guérison (test de guérison, COT, défini comme 7 jours après la fin du traitement) (64,8% vs 66,7%); Différence: -2,0, IC à 95%: -12,5, 8,5) et taux d'éradication microbienne (47,6% vs 48%; Différence: -1,4, IC à 95%: -13,5, 10,7), mortalité toutes causes (21,0) le 28 jour% vs 20,5%; différence: 0,5, IC à 95%: -8,7, 9,8).

En outre, les résultats de l'étude ont également montré que le taux de guérison clinique du principal pathogène cible dans le groupe en intention de traiter modifiée (mITT) dans le groupe de traitement par céfidérocol et le groupe de traitement par méropène à haute dose était similaire: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs 65,9% [29/44]; différence: -1,3, IC à 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; différence : 4,1, IC à 95%: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; différence: 4,2, IC à 95%: -30,4, 22,0), immobilité de Bowman Bacillus ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; différence: -6,2, IC à 95%: -34,5, 22,2).

Dans l'étude, aucun autre signal de sécurité n'a été observé. L'incidence des événements indésirables (TEAE) entre le groupe de traitement par céfidérocol et le groupe de traitement par méropénem à forte dose était similaire: TEAE (87,8% vs 86. 0%), événements indésirables graves au cours du traitement (EIG: 36,5% vs 30,0%), EIG lié au médicament (2,0% vs 3,3%), arrêt pour TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE entraînant la mort (26,4% vs 23,3%).

Structure moléculaire du céfidérocol (source de l'image: eBiochemicals)

L'ingrédient pharmaceutique actif de Fetroja est le céfidérocol, qui est un nouveau type de céphalosporine sidérophorique. Il a un mécanisme unique de pénétration de la membrane cellulaire des bactéries à Gram négatif (y compris les bactéries multirésistantes) et peut surmonter les carbapénèmes. La capacité unique des trois principaux mécanismes de résistance aux médicaments (changement de canal porine, inactivation de la β-lactamase, surproduction de la pompe d'efflux). Le céfidérocol se lie au fer ferrique et est activement transporté dans les cellules bactériennes à travers la membrane externe de la membrane cellulaire par le transporteur bactérien du fer. Cette stratégie du cheval de Troie permet au céfidérocol d'atteindre des concentrations plus élevées dans le périplasme des cellules bactériennes, de se lier à la protéine de liaison à la pénicilline dans l'espace périplasmique et d'inhiber la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Des études in vitro ont montré que le céfidérocol a une forte activité contre toutes les bactéries à Gram négatif avec la priorité la plus élevée identifiée par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), y compris l'Acinetobacter baumannii et aeruginosa Pseudomonas réfractaires à Gram négatif non fermentant résistant aux carbapénèmes. -Enterobacteriaceae résistantes. Cefiderocol a été développé pour être utilisé dans les maladies à forte mortalité et aux besoins médicaux non satisfaits graves.

La résistance aux antibiotiques (RAM) est un fardeau sanitaire urgent. Aux États-Unis et en Europe seulement, 56 000 personnes meurent chaque année d'infections résistantes aux antibiotiques. Si aucune mesure n'est prise, 10 millions de personnes mourront chaque année d'infections résistantes aux antibiotiques. D'ici 2050, le fardeau économique mondial sera de 100 billions de dollars américains.

Basé sur la manière unique de pénétrer dans la paroi cellulaire des bactéries à Gram négatif et la capacité à surmonter les multiples mécanismes de résistance des bactéries&aux antibiotiques, Fetroja aidera à combler un besoin médical non satisfait très important après sa publication.