L'étude clinique de phase 3 du lumasiran dans le traitement de l'acide hyperoxalique primaire de type 1 (PH1) en pédiatrie a été un succès!

Alnylam Pharmaceuticals est un leader mondial dans le développement de la thérapie ARNi. Son médicament Onpattro (patisiran, préparation intraveineuse) a été approuvé en août 2018, devenant ainsi le premier médicament à ARNi approuvé à la commercialisation depuis la découverte du phénomène ARNi il y a 20 ans. En novembre 2019, Givlaari (givosiran, préparation sous-cutanée) a été approuvé, devenant ainsi le deuxième médicament à ARNi approuvé dans le monde. Actuellement, l # 39; autre médicament ARNi lumasiran de la société&est en cours d # 39; examen prioritaire par la FDA américaine et d # 39; approbation accélérée par l # 39; Union européenne EMA. Ce médicament est utilisé pour traiter l'hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1). La FDA a désigné une date d'action cible le 3 décembre 2020.

Récemment, Alnylam a annoncé les résultats positifs de l'étude pédiatrique de phase 3 ILLUMINATE-B évaluant le lumasiran pour le traitement des patients PH1. Il s'agit de la septième étude de phase 3 d'un médicament à ARNi avec des résultats positifs dans les essais cliniques et de la première étude à évaluer l'efficacité et l'innocuité des médicaments à ARNi dans le traitement des enfants de moins de 6 ans (y compris les nourrissons).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) est une étude de phase 3 monocentrique ouverte et multicentrique qui a recruté 18 patients PH1 de moins de 6 ans (intervalle: 3 à 72 mois) dans 9 centres de recherche dans 5 pays à travers le monde. Patients pédiatriques. Dans l'étude, le lumasiran a été administré selon un schéma posologique basé sur le poids.

Les résultats ont montré qu'au 6ème mois, le traitement par lumasiran entraînait une diminution cliniquement significative du rapport oxalate urinaire: créatinine par rapport à la valeur initiale. La diminution de l'acide oxalique urinaire par rapport à la valeur de référence est constante dans les trois catégories de poids (moins de 10 kg; 10 kg à 20 kg et 20 kg ou plus). Lumasiran a également montré des résultats positifs sur les critères secondaires, y compris des mesures supplémentaires de l'urine et de l'oxalate plasmatique. Dans l'étude, il n'y a eu aucun événement indésirable grave lié au médicament à l'étude, et l'innocuité et la tolérance globales du lumasiran étaient conformes à celles observées dans l'étude LIMITENT-A. Les résultats complets de la recherche ILLUMINATE-B seront annoncés lors de la conférence virtuelle de l'ASN le 22 octobre 2020.

PH1 (Source de l'image: era-edta.org)

Le Dr Pritesh J.Gandhi, vice-président et directeur général du projet lumasiran d'Alnylam GG, a déclaré:" Nous sommes heureux de rapporter ces résultats positifs, et nous pensons que ces résultats apporteront de l'espoir à de nombreuses familles touchées par PH1 . L'innocuité et l'efficacité du lumasiran Conformément aux rapports de recherche chez les patients âgés de 6 ans et plus, il est prouvé que le lumasiran peut réduire considérablement la production d'acide oxalique dans le foie de tous âges. Nous pensons que cela peut résoudre le problème physiopathologique inhérent à PH1. À l'heure actuelle, la prise en charge des enfants et des nourrissons diagnostiqués PH1 Les normes sont très onéreuses, y compris la nécessité fréquente de placer une sonde de gastrostomie pour une hydratation excessive, et pour les patients qui ont développé une maladie avancée, il existe un risque de dialyse et éventuellement d'organe transplantation. Par conséquent, nous pensons que le niveau d'acide oxalique urinaire est significatif. La réduction a le potentiel d'avoir un impact positif sur la progression de la maladie et le traitement chez les très jeunes patients."

Kim Hollander, directeur exécutif de la Fondation Oxalose et Hyperoxalurie, a déclaré: «Les résultats d'ILUMINATE-B montrent de l'espoir pour les familles de nombreux enfants atteints de PH1. Ceci est particulièrement encourageant car les enfants de seulement quelques mois peuvent bénéficier du traitement fourni par le lumasiran pour contrôler la production d'acide oxalique à la source. Nous remercions Alnylam pour son engagement continu envers la communauté PH1 et pour la conception et le lancement réussi d'un projet pour les groupes de patients particulièrement vulnérables - l'étude des tout-petits et des bébés."

La PH1 est une maladie extrêmement rare, progressive et dévastatrice qui affecte les reins et d'autres organes vitaux. La maladie est causée par une production excessive d'acide oxalique. Des niveaux élevés d'acide oxalique urinaire sont associés à une progression vers une insuffisance rénale terminale et d'autres complications systémiques. PH1 peut provoquer une insuffisance rénale, a une morbidité et une mortalité importantes, et il n'existe aucun médicament approuvé. Les méthodes de traitement actuelles ne peuvent pas empêcher la surproduction d'oxalate, mais seulement réduire les dommages aux reins et retarder la progression de l'ESKD. PH1 affecte les nourrissons, les enfants et les adultes. Les patients sont confrontés à des événements de calcul répétés et douloureux, ainsi qu'à des baisses progressives et imprévisibles de la fonction rénale, ce qui conduit finalement à une insuffisance rénale terminale, nécessitant une dialyse intensive comme pont pour une double transplantation hépatique / rénale. . PH1 se développe généralement dans l'enfance et nécessite une intervention immédiate et efficace. Les patients avancés n'ont pas d'autre choix que la dialyse. La transplantation hépatique est actuellement le seul traitement permettant de résoudre la cause profonde de la maladie.

Lumasiran est un médicament à ARNi sous-cutané ciblant l'hydroxyacide oxydase 1 (HAO1), développé pour le traitement de l'hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1). HAO1 code pour la glycolate oxydase (GO). Par conséquent, en faisant taire HAO1 et en épuisant les enzymes GO, le lumasiran peut inhiber et normaliser la production d'acide oxalique (métabolite directement impliqué dans la physiopathologie de PH1) dans le foie, empêchant ainsi potentiellement la progression de la maladie PH1.

Lumasiran est le premier traitement à montrer une réduction significative de l'excrétion urinaire d'oxalate. Les résultats de l'étude de phase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) ont confirmé que le lumasiran réduit considérablement la production d'acide oxalique dans le foie, a le potentiel de résoudre les problèmes physiopathologiques inhérents à la PH1 et a le potentiel d'avoir un impact clinique significatif sur Patients PH1. Aux États-Unis, le lumasiran a obtenu le statut de maladie rare pédiatrique, le statut de médicament orphelin (ODD) et le statut de médicament révolutionnaire (BTD) par la FDA pour le traitement de la PH1. Dans l'Union européenne, le lumasiran a obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) et la désignation de médicament prioritaire (PRIME). Ces qualifications soulignent ensemble le potentiel du lumasiran pour résoudre les problèmes pathophysiologiques potentiels de PH1.

Lumasiran adopte le dernier développement de la technologie conjuguée ESC-GalNAc chimique améliorée et stable d'Alnylam GG, qui permet à l'administration sous-cutanée d'avoir une efficacité et une durabilité plus fortes, et a un large indice thérapeutique. Actuellement, Alnylam mène une autre étude globale de phase III ILLUMINATE-C pour évaluer le lumasiran dans le traitement des patients PH1 de tous âges atteints d'insuffisance rénale avancée, et les résultats devraient être obtenus en 2021.