Le premier inhibiteur de la DPP1, le brensocatib, réduit considérablement le risque d'exacerbation pulmonaire!

Insmed est une société biopharmaceutique mondiale dédiée à changer la vie des patients atteints de maladies rares graves. Récemment, la société a annoncé que les résultats finaux de l'étude de phase II WILLOW évaluant le brensocatib (anciennement appelé INS1007) dans le traitement de la bronchectasie non kystique (NCFBE) ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM) [voir :Essai de phase 2 de l'inhibiteur de la DPP-1, le brensocatib, dans la bronchectasie]. De nouvelles données issues de l'analyse du sous-groupe de recherche ont également été annoncées lors de la réunion en ligne de la réunion annuelle 2020 de la Société européenne de respiration (ERS) le même jour.

Le brensocatib est un nouvel inhibiteur oral réversible de la dipeptidyl peptidase 1 (DPP1), premier de sa catégorie, actuellement en cours de développement pour le traitement de la bronchectasie et d'autres maladies inflammatoires. Aux États-Unis, le brensocatib a obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement du NCFBE adulte et réduire la détérioration de la maladie. Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique pour le NCFBE.

Les résultats de l'étude WILLOW ont montré que, par rapport au placebo, le brensocatib réduisait considérablement le risque d'exacerbation des poumons chez les patients atteints de NCFBE. Compte tenu du cercle vicieux de l'inflammation, des lésions pulmonaires et des infections, et du manque actuel de traitements médicamenteux approuvés, ces résultats sont essentiels.

WILLOW est une étude de phase II globale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a évalué l'efficacité et l'innocuité du brensocatib dans le traitement de patients adultes atteints de NCFBE. Les résultats ont montré que l'étude atteignait le critère principal: par rapport au placebo, deux doses de brensocatib (10 mg et 25 mg) prolongeaient significativement le temps jusqu'à la première exacerbation pulmonaire pendant la période de traitement de 24 semaines (6 mois) (10 mg groupe p=0,03; 25 mg groupe p=0,04). À tout moment de l'essai, le groupe 10 mg présentait un risque d'exacerbation 42% inférieur par rapport au groupe placebo (HR=0,58, p=0,03), et le groupe 25 mg avait un risque d'exacerbation inférieur de 38% par rapport au groupe placebo groupe placebo (HR=0,62, p=0,046).

En outre, le brensocatib a également réduit de manière significative l'incidence des exacerbations pulmonaires par rapport au placebo (un critère secondaire clé de l'étude). Les données spécifiques sont les suivantes: Par rapport au groupe placebo, l'incidence d'exacerbation pulmonaire dans le groupe 10 mg et le groupe 25 mg a été réduite de 36% (p=0,04) et 25% (p=0,17), respectivement. De plus, au cours de la période de traitement de 24 semaines, la concentration d'élastase neutrophile active (NE) dans les expectorations a diminué en fonction de la dose par rapport au placebo.

Surtout, les résultats des études en sous-groupes basées sur l'âge, la concentration de base de NE, les antécédents d'exacerbation, l'indice de gravité de la bronchectasie et la fonction pulmonaire sont cohérents. L'auteur principal de l'article du NEJM, le Dr James Chalmers, professeur de médecine respiratoire et médecin consultant à l'Université de Dundee School of Medicine au Royaume-Uni, a déclaré:" L'étude WILLOW a montré que chez les patients atteints de NCFBE qui ont un antécédent d'exacerbations fréquentes, le traitement par brensocatib prolonge considérablement le temps de la première exacerbation. Il réduit également le risque d'exacerbation pendant toute la durée du traitement. Par rapport au placebo, le taux d'exacerbation annualisé est également plus faible. Compte tenu du manque de thérapies médicamenteuses approuvées pour réduire le principal facteur de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de bronchectasie, ces résultats sont critiques. Les résultats valident également le nouveau mécanisme d'action du brensocatib et mettent en évidence les bénéfices potentiels de la réduction de l'activité sérine protéase des neutrophiles."

En plus des résultats de recherche publiés sur NEJM, de nouvelles données issues de la recherche WILLOW ont été annoncées lors de la conférence internationale ERS. L'analyse de sous-groupe a montré que dans le sous-groupe de patients analysés sur la base de la gravité de la maladie de base, de l'infection à Pseudomonas aeruginosa et de la concentration de NE dans les expectorations, le brensocatib a continué à prolonger le délai avant la première exacerbation et à réduire le taux d'exacerbation. De plus, le brensocatib réduit la concentration des trois sérine protéases neutrophiles (NSP) (NE, protéase 3 et cathepsine G) dans les expectorations.

Dans l'étude WILLOW, le brensocatib était généralement bien toléré. L'incidence des événements indésirables conduisant à l'arrêt des patients traités par placebo, brensocatib 10 mg et 25 mg était de 11%, 7% et 7%, respectivement. Les effets indésirables les plus courants chez les patients traités par brensocatib étaient la toux, les maux de tête, l'augmentation des expectorations, la dyspnée, l'exacerbation de la bronchectasie infectieuse et la diarrhée.

La bronchectasie non kystique (NCFBE) est une maladie pulmonaire chronique grave dans laquelle les bronches sont dilatées en permanence en raison de la circulation de l'infection, de l'inflammation et des lésions des tissus pulmonaires. La maladie est caractérisée par une détérioration pulmonaire fréquente, nécessitant un traitement antibiotique et / ou une hospitalisation. Les symptômes de la maladie comprennent la toux chronique, la sécrétion excessive de crachats, l'essoufflement et les infections respiratoires répétées, qui peuvent aggraver la maladie sous-jacente. Le NCFBE affecte environ 340 000 à 520 000 patients aux États-Unis. Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique pour le NCFBE aux États-Unis, en Europe et au Japon.

Le brensocatib est un inhibiteur oral réversible de la dipeptidyl peptidase I (DPP1) à petites molécules développé par Insmed pour le traitement de la bronchectasie. DPP1 est une enzyme. Lorsque les neutrophiles se forment dans la moelle osseuse, ils sont responsables de l'activation des sérine protéases neutrophiles (NSP), comme l'élastase neutrophile.

Les neutrophiles sont le type le plus courant de globules blancs et jouent un rôle important dans la destruction des agents pathogènes et la régulation de l'inflammation. Dans les maladies pulmonaires inflammatoires chroniques, les neutrophiles s'accumulent dans les voies respiratoires, provoquant une NSP hyperactive, entraînant une destruction et une inflammation des poumons. Le brensocatib peut réduire les dommages des maladies inflammatoires telles que la bronchectasie en inhibant la DPP1 et son activation de la NSP.

Insmed prévoit de démarrer le projet de phase III du brensocatib dans le traitement de la bronchectasie au second semestre 2020.