Le premier inhibiteur de NAE de Takeda, Pevonedistat, a été récompensé par la qualification médicale révolutionnaire de la FDA!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait accordé la désignation de médicament révolutionnaire pevonedistat (BTD) pour le traitement des patients atteints du syndrome myélodysplasique à haut risque (HR-MDS).

Le pevonedistat est un inhibiteur de l'enzyme activant le NEDD8 (NAE) de première classe. Il a le potentiel de devenir la première thérapie innovante pour les patients HR-MDS en plus d'une décennie, et s'étendra jusqu'à présent pour se limiter aux groupes méthyliques faibles. Options de traitement pour la monothérapie HMA. Même avec le plan de traitement actuel, l'effet du traitement des patients HR-MDS est encore très faible.

BTD est un nouveau canal d'examen des médicaments créé par la FDA en 2012. Il vise à accélérer le développement et l'examen du traitement des maladies graves ou potentiellement mortelles et il existe des preuves cliniques préliminaires que le médicament peut considérablement améliorer l'état de la maladie par rapport avec les médicaments de traitement existants. Nouvelle médecine. Les médicaments obtenus par BTD peuvent recevoir des conseils plus étroits, notamment des responsables de haut niveau de la FDA pendant le processus de développement, afin de garantir que les patients bénéficient de nouvelles options de traitement dans les plus brefs délais.

La FDA a accordé le pevonedistat BTD sur la base de l'analyse finale de l'étude de phase II Pevonedistat-2001 (NCT02610777). L'étude a évalué l'efficacité du pevonedistat en association avec l'azacitidine et l'azacitidine seuls dans le traitement des leucémies rares (y compris HR-MDS). La FDA a examiné plusieurs critères d'évaluation, y compris la survie globale (OS), la survie sans événement (EFS), la rémission complète (RC) et l'indépendance transfusionnelle, ainsi que les profils d'événements indésirables. Cette accréditation BTD marque une amélioration potentielle pour répondre aux besoins des patients HR-MDS, pour lesquels il existe peu d'options de traitement et des avantages limités.

Les données de l'étude Pevonedistat-2001 ont été annoncées lors de la 56e réunion annuelle de l'ASCO et de la 25e réunion annuelle de l'EHA. Les résultats ont montré que parmi les patients atteints de SMD à haut risque (n=67), le groupe de traitement combiné pevonedistat + azacitidine était meilleur que le groupe azacitidine en monothérapie à plusieurs critères d'évaluation, y compris: SG médiane (23,9 mois vs 19,1 mois ; p=0,240), SSE médiane (20,2 mois vs 14,8 mois; p=0,045), RC (52% vs 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, chef du département régional de traitement oncologique de Takeda GG, a déclaré: «Le SMD à haut risque est associé à un mauvais pronostic, à une qualité de vie réduite et à un risque élevé de se transformer en un autre cancer agressif, la leucémie myéloïde aiguë (LMA ). L'application combinée du pevonedistat et de l'azazate glycoside est une méthode de traitement prometteuse et a le potentiel de devenir le premier nouveau développement de traitement pour le SMD à haut risque en plus de 10 ans. Nous remercions la FDA pour sa reconnaissance du pevonedistat et l'urgence de développer des thérapies innovantes pour répondre aux besoins des SMD à haut risque. Les principaux besoins de traitement des SMD à risque, ce groupe de patients a peu d'options."

Le syndrome myélodysplasique (SMD) est un type rare de cancer de la moelle osseuse causé par une production anormale de cellules sanguines dans la moelle osseuse. Ce cancer est le plus fréquent chez les patients âgés et l'âge médian au moment du diagnostic varie de 60 à 74 ans. En raison d'une production anormale de cellules sanguines, les patients atteints de SMD n'ont pas suffisamment de globules rouges, de globules blancs et / ou de plaquettes normaux dans leur circulation sanguine. Les symptômes du SMD sont généralement vagues et sont liés à un faible nombre de cellules sanguines et peuvent inclure fatigue, essoufflement, ecchymoses ou saignements faciles, perte d'appétit, faiblesse, peau pâle, fièvre et infections fréquentes ou graves.

Le SMD peut être divisé en plusieurs catégories, allant de très faible risque à très haut risque, déterminées par la formule sanguine, la numération blastique, la mutation et la cytogénétique. Dans le système international de notation pronostique (ipsS-R), les maladies à haut risque sont définies comme des risques moyens, élevés et extrêmement élevés, et ces patients ont un mauvais pronostic. Environ 40% des patients HR-MDS se transforment en AML, qui est une autre tumeur maligne avec un mauvais pronostic.

Structure moléculaire du pevonedistat (MLN4924) (source de l'image: medchemexpress.com)

pevonedistat est un inhibiteur pionnier de l'enzyme d'activation du NEDD8 (NAE). Dans les études précliniques, l'inhibition de NAE par le pevonedistat a bloqué la modification de certaines protéines, entraînant la destruction de la progression du cycle cellulaire et la survie des cellules, entraînant la mort des cellules cancéreuses.

Dans l'étude de phase 2 chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique à haut risque (HR-MDS), de leucémie myélomonocytaire chronique à haut risque (HR-CMML) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et dans l'étude de phase 1 chez les patients atteints de LMA, le pevonedistat associé à A La zacitidine montre une bonne activité clinique.

Actuellement, le pevonedistat est évalué dans une étude de phase 3 pour le traitement de première intention des patients HR-MDS, HR-CMML et AML qui ne sont pas éligibles à une transplantation ou à une chimiothérapie d'induction intensive. De plus, le pevonédistat est en cours d'évaluation dans une étude de phase 2 en association avec l'azacitidine et le vénétoclax pour traiter les patients atteints de LMA inapte.