Sanofi Pompe Maladie Thérapie de remplacement enzymatique de deuxième génération Avalglucosidase Alfa Succès clinique de phase III !

Sanofi a récemment annoncé les résultats positifs de l’étude comet de phase III en tête-à-tête de la thérapie de remplacement enzymatique (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Les données ont montré que le médicament a montré des améliorations cliniquement significatives dans les manifestations clés de la maladie de Pompe tardive (LOPD) (respiration désordonnée et mobilité diminuée). L’étude a également atteint le critère d’évaluation principal : chez les patients lopd, l’avalglucosidase alfa a montré la non-infériorité dans l’amélioration de la fonction respiratoire comparée au médicament standard de soins Lumizyme (alglucosidase alfa, alpha d’aglucosidase). Ces données constitueront la base du dépôt réglementaire mondial prévu au second semestre de cette année. Auparavant, la FDA américaine a accordé à l’avalglucosidase alfa pour la qualification de médicament révolutionnaire (BTD) et la qualification accélérée (FTD) pour le traitement de la maladie de Pompe.

COMET est une étude randomisée, en double aveugle, en tête-à-tête de phase III qui a recruté 100 enfants et adultes atteints de LOPD qui n’avaient pas déjà reçu de traitement dans 56 centres dans 20 pays. Dans l’étude, ces patients ont été aléatoirement divisés en deux groupes et ont reçu l’infusion intraveineuse de 20 mg/kg d’avalglucosidase alfa ou de 20 mg/kg d’aglucosidase alpha (soin standard) toutes les 2 semaines pendant 49 semaines. Après 49 semaines, les patients recevant des soins standard sont passés au traitement ouvert avec l’avalglucosidase alfa à 20 mg/kg. Le principal critère d’évaluation de l’étude était le pourcentage de capacité vitale forcée (FVC) prédit en position verticale pour évaluer les changements dans la fonction musculaire respiratoire.

Les données montrent que par rapport aux médicaments de soins standard (95% CI, -0.13/4.99), le pourcentage de FVC prédit par les patients recevant l’avallucosidase alfa a augmenté de 2,4 points de pourcentage, et l’amélioration numérique de la fonction respiratoire a dépassé la non-infériorité de la conception de l’étude. indice (p=0,0074).

Le critère d’évaluation principal a également mesuré la supériorité, montrant que l’avantage de l’avallucosidase alfa n’était pas statistiquement significatif (p=0,0626). Par conséquent, selon le système hiérarchique du programme de recherche, il n’existe pas de test statistique officiel pour tous les critères secondaires.

Un critère secondaire clé de cette étude a été le test de marche de 6 minutes (6MWT) pour mesurer la mobilité. Les patients traités par l’avalglucosidase alfa avaient une distance de 30 mètres de plus que les patients qui ont reçu des médicaments de soins standard (IC à 95 % : 1,33-58,69). D’autres critères d’évaluation secondaires ont évalué la force musculaire respiratoire, la fonction motrice et la qualité de vie.

En outre, une analyse préliminaire pré-spécifiée a évalué le pourcentage prévu de FVC et 6MWT parmi les patients qui sont passés du médicament de soin standard au traitement d’alfa d’avalglucosidase à la semaine 49 pendant la période d’expansion d’étiquette ouverte de l’étude. En raison de l’inscription séquentielle, au point de temps d’analyse initial : 97 semaines, 20 des 49 patients convertis avaient prédit des données de pourcentage de FVC et 21 patients ont eu 6MWT données. Parmi ces patients convertis, l’avalglucosidase alfa a montré une amélioration de FVC (95%CI: -1.95/2.25) par 0.15 points et 6MWT (95%CI: -3.87/50.51) par 23.32 mètres.

La sécurité de l’avalglucosidase alfa est comparable aux médicaments de soins standard. Au cours de la période de 49 semaines en double aveugle, 44 patients du groupe alfa avalglucosidase et 45 patients du groupe de soins standard ont connu des événements indésirables (AE). Il y avait 6 événements indésirables graves dans le groupe alfa avalglucosidase et 7 dans le groupe de traitement standard. Il y avait moins de patients présentant des effets indésirables graves (SAE) dans le groupe avalidase alfa (8 patients, y compris 1 SAE lié au traitement potentiel) que dans le groupe de soins standard (12 patients, dont 3 SAE liés au traitement potentiel).

Dans le groupe de soins standard, 4 patients ont eu des événements indésirables qui ont mené à l’arrêt de l’étude, et 1 patient est mort d’un événement défavorable de l’infarctus aigu de myocarde (non lié au traitement). Dans le groupe alfa avalglucosidase, aucun patient n’a cessé ou est mort. Le groupe avalglucosidase alfa (25,5%) a eu au moins une réaction liée à la perfusion définie par le protocole que le groupe de soins standard (32,7 %). Les données sur l’immunogénicité sont en cours d’analyse et seront annoncées lors d’une prochaine conférence médicale.

Le Dr Jordi Diaz-Manera, professeur de maladies neuromusculaires, de médecine translationnelle et de génétique, John Walton Muscular Dystrophy Research Center, Université de Newcastle, Royaume-Uni, a déclaré: « La maladie de Pompéi va progressivement détériorer les muscles et rendre les gens faibles. Fait important, le potentiel Le nouveau régime de traitement permettra aux patients d’obtenir des améliorations cliniquement significatives dans les mesures multiples de la fonction respiratoire et motrice. Les résultats de l’étude de phase III COMET sont très encourageants, et de plus en plus de preuves cliniques ont été ajoutées pour prouver que l’avalglucosidase alfa est le potentiel de fournir de nouvelles options de traitement pour traiter les symptômes caractéristiques de cette maladie.

John Reed, MD, responsable mondial de la recherche et du développement chez Sanofi, a déclaré : « Nous sommes heureux que l’avallucosidase alfa ait montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction et de l’activité respiratoires, telles que mesurées par les indicateurs pronostiques standard acceptés de la maladie de Pompe. Ces résultats soulignent notre ambition d’utiliser l’avallucosidase alfa comme nouvelle norme de soins pour la maladie de Pompe.

Chemin de Pompéi (Source d’image: foodnhealth.org)

La maladie de Pompe est causée par des défauts génétiques ou un dysfonctionnement de l’acide lysosomal alpha-glucosidase (GAA), entraînant l’accumulation de glycogène dans les muscles (y compris les muscles proximaux et le diaphragme), ce qui conduit finalement à des dommages musculaires progressifs et irréversibles. Cette maladie rare touche environ 50 000 personnes dans le monde et peut se manifester à tout âge, du nourrisson à la fin de l’âge adulte. La maladie de Pompéi est habituellement classée comme maladie de Pompé (LOPD) ou maladie infantile de Pompé (IOPD). Les patients atteints de LOPD apparaissent habituellement de la première année de vie à la fin de l’âge adulte. Les symptômes caractéristiques de l’OPD sont une altération de la fonction respiratoire et la faiblesse des muscles squelettiques, ce qui entraîne souvent une altération de la capacité d’exercice. Les patients ont habituellement besoin d’un fauteuil roulant pour aider à se déplacer, ou ils peuvent avoir besoin d’une ventilation mécanique pour aider à respirer. L’insuffisance respiratoire est la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de la maladie de Pompe. Lorsque la maladie de Pompe est classée comme IOPD, les symptômes commencent à apparaître avant l’âge d’un. En plus de la faiblesse du muscle squelettique, la fonction cardiaque est également généralement affectée.

Le but de la thérapie de remplacement enzymatique de Pompéi (ERT) est d’introduire des enzymes (GAA) dans les lysosomes dans les cellules musculaires pour remplacer les GAA manquants ou manquants. GAA est une enzyme nécessaire pour prévenir l’accumulation de glycogène dans le muscle. Avaloglucosidase alfa est une maladie de Pompe ERT en cours de développement, qui vise à améliorer la livraison d’enzymes aux cellules musculaires, en particulier au muscle squelettique. Par rapport à la médecine de soins standard alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), la teneur mannose-6-phosphate (M6P) de l’avaloglucosidase alfa est augmentée d’environ 15 fois, le but est d’aider à augmenter l’absorption des enzymes cellulaires et le glycogène dans les tissus cibles Clair. La pertinence clinique de cette différence n’a pas été confirmée.

Lumizyme (glucosidase alpha) est l’ERT de première génération développé par Sanofi et a été approuvé pour le traitement de la maladie de Pompe. avaloglucosidase alfa est un ERT de glucosidase de deuxième génération (alglucosidase alfa), spécialement conçu pour améliorer le ciblage des récepteurs et l’absorption des enzymes pour améliorer le dégagement du glycogène par une plus grande affinité pour les récepteurs M6P sur les cellules musculaires et améliorer l’efficacité clinique de la glucosidase α. Dans les études précliniques, l’avaloglucosidase alfa a montré environ 5 fois l’efficacité de l’aglucosidase α dans la réduction du glycogène tissulaire. Dans un modèle de souris de la maladie de Pompe, l’alfa avaloglucosidase a montré un niveau semblable de réduction de substrat à une cinquième dose d’alpha d’aglucosidase.