Les chercheurs ont mis au point une nouvelle génération d’inhibiteurs de la kinase BCR-ABL qui surmontent la résistance à l’imatinib

Liu Qingsong, chercheur à l’Institut de la santé et des technologies médicales de l’Institut de recherche Hefei de l’Académie chinoise des sciences, a fait de nouveaux progrès dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et a mis au point une nouvelle génération d’inhibiteurs de la kinase BRC-ABL qui peuvent surmonter de multiples mutations de résistance de l’imatinib CHMFL-48, des résultats de recherche connexes ont été publiés en ligne dans european journal of Pharmacology.

La leucémie myéloïde chronique est une tumeur hématopoïétique maligne de cellules souches hématopoïétiques de moelle, qui représente environ 15% des leucémies de nouveau-début chez les adultes. Le gène de fusion BCR-ABL est le principal facteur menant à la LMC, de sorte qu’il a été largement étudié comme cible de drogue. En tant que premier inhibiteur bcr-ABL approuvé pour la commercialisation, l’imatinib a été utilisé avec succès dans le traitement de première ligne de la LMC. Cependant, des études ont montré qu’avec le temps prolongé de médicaments, il est inévitable qu’il y aura une deuxième fois en raison de la cible dans la clinique. Résistance aux médicaments causée par des mutations. Bien que les médicaments de deuxième ligne tels que le dasatinib puissent surmonter certaines mutations de résistance, ils ne peuvent pas surmonter la mutation T315I dans le gardien bcr-ABL. Bien que le panatinib de drogue de troisième ligne puisse surmonter la mutation de T315I, il augmente les risques de thromboembolism veineux, d’hypertension artérielle, et d’occlusion artérielle grave, limitant son application clinique. Par conséquent, le développement d’un inhibiteur bcr-ABL qui peut surmonter les mutations de résistance multiples de l’imatinib et a une bonne sécurité a une valeur clinique importante.

Les chercheurs ont utilisé la conception de médicaments assistés par ordinateur et ont mis au point une petite molécule très active CHMFL-48 grâce à l’optimisation de la structure. Des études sur les protéines et les cellules ont montré que le CHMFL-48 peut inhiber efficacement la kinase BCR-ABL (wt) de type sauvage et une série de mutations résistantes à l’imatinib, y compris T315I, F317L, E255K, Y253F et M351T. Dans la détection des voies de signalisation de cellules mutantes de type BCR-ABL de type sauvage et BCR-ABL, il a été constaté que le CHMFL-48 peut inhiber de façon significative l’autophosphorylation de BCR-ABL et de ses voies de signalisation en aval, telles que STAT5 et CRKL; et bloquer le cycle cellulaire dans la phase G0-G1, l’apoptose cellulaire est induite. Les expériences pharmacodynamiques in vivo montrent que CHMFL-48 peut inhiber de manière significative la croissance des tumeurs transplantées sous-cutanées de souris construites par les cellules K562 à une dose de 25 mg/kg/jour, et le taux d’inhibition de tumeur (TGI) peut atteindre 100%. Le modèle de souris construit par les cellules P210-T315I BaF3 a également montré un bon effet anti-tumoral. À une dose de 100 mg/kg/jour, le taux d’inhibition tumorale peut atteindre 48 %.