L’examen des 2 inhibiteurs JAK de Pfizer (abrocitinib, tofacitinib) reporté aux États-Unis!

Pfizer a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a informé la société qu’elle ne traiterait pas une nouvelle génération d’inhibiteur oral de JAK1.abrocitinib(100 mg, 200 mg) à la date cible de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) Demande de nouveau médicament (NDA) pour les adultes et les adolescents (≥12 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère (MA), inhibiteur oral de JAK Xeljanz/Xeljanz XR (tofacitinib) pour le traitement de la colonne vertébrale ankylosante active de l’adulte Demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) de Yan (AS) a pris une décision de réexamen.

La FDA a mentionné que l’agence examine l’étude post-commercialisation oral Surveillance de Pfizer, qui évalue l’innocuité du jtofacitinib (tofacitinib) oral et des inhibiteurs du TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère chez les patients adultes. L’examen des résultats de l’étude a été un facteur dans le retard de l’examen du médicament. Selon l’avis du 7 avril 2021, la FDA a précédemment prolongé la date cible de la PDUFA jusqu’au début du troisième trimestre de 2021.

Le Dr Michael Corbo, directeur du développement de l’inflammation et de l’immunologie chez Pfizer Global Product Development, a déclaré : « Nous avons toujours confiance dans le profil bénéfice-risque de l’abroctinib et du Xeljanz. Les deux médicaments ont fait leurs preuves dans des essais cliniques robustes. De nombreux patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère ou de spondylarthrite ankylosante active ont des options de traitement limitées. Nous attendons avec impatience les nouvelles de la FDA car nous travaillons dur pour apporter ces options de traitement potentielles importantes aux patients appropriés. »

Il convient de mentionner en particulier qu’en plus des deux inhibiteurs de JAK mentionnés ci-dessus par Pfizer, la FDA a également récemment pris l’inhibiteur oral de JAK1 d’AbbVie, Rinvoq (upadacitinib) pour le traitement de la sNDA chez les patients adultes atteints de MA modérée à sévère, et l’inhibiteur oral de JAK1 Olumiant d’Eli Lilly (nom commercial chinois : Ai Leming, nom commun : baricitinib, baritinib) sNDA pour le traitement des patients adultes atteints de MA modérée à sévère a émis un avis de report.

Tous ces retards sont liés à l’examen de sécurité en cours des inhibiteurs de JAK par la FDA. Les inhibiteurs de JAK sont une méthode de traitement prometteuse qui peut être utilisée pour traiter une variété de maladies auto-immunes, mais ces médicaments ont été remis en question en raison de problèmes de sécurité.

En janvier de cette année, Pfizer a annoncé les résultats préliminaires des critères d’évaluation co-primaires de l’étude de sécurité post-commercialisation ORAL Surveillance (A3921133, NCT02092467). Les données montrent que l’étude ne répondait pas aux critères de non-infériorité pré-spécifiés : Xeljanz est moins sûr que les inhibiteurs du TNF en termes d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et de tumeurs malignes (à l’exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome [NMSC]).

Contrairement à d’autrestofacitinib, l’étude de surveillance ORAL évalue spécifiquement le risque d’événements cardiovasculaires et de tumeurs malignes. Par conséquent, les sujets doivent être âgés de 50 ans ou plus et avoir au moins un système cardiovasculaire supplémentaire au moment du dépistage. Facteurs de risque (par exemple, tabagisme actuel, hypertension artérielle, taux élevé de cholestérol, diabète, antécédents de crise cardiaque, antécédents familiaux de maladie coronarienne, maladie rhumatoïde extra-articulaire). En outre, tous les sujets devaient également recevoir une réponse insuffisante au traitement de fond par méthotrexate pour être admissibles à l’étude. Actuellement, Pfizer continue de travailler avec la FDA américaine et d’autres organismes de réglementation pour examiner tous les résultats et analyses.

abrocitinibest une petite molécule orale qui peut inhiber sélectivement Janus kinase 1 (JAK1). On pense que l’inhibition de JAK1 régule une variété de cytokines impliquées dans le processus physiopathologique de la dermatite atopique (MA), y compris l’interleukine (IL)-4, l’IL-13, l’IL-31, l’IL-22 et la production de lymphocytes stromaux thymiques végétariens (TSLP). Aux États-Unis, la FDA a accordé la désignation de traitement révolutionnaire à l’abrocitinib (BTD) pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère (MA) en février 2018.

L’application de laabrocitinibpour le traitement de la MA modérée à sévère est basé sur les données du robuste projet de développement clinique mondial de phase 3 JADE. Dans ce projet, par rapport au placebo, l’abrocitinib a montré une supériorité statistique dans l’élimination des lésions cutanées, l’étendue et la gravité de la maladie, et les symptômes du prurit se sont également rapidement améliorés (dès la deuxième semaine). L’abrocitinib a également montré une innocuité constante dans les essais et a été généralement bien toléré.

L’ingrédient pharmaceutique actif de Xeljanz/Xeljanz esttofacitinib, qui est un inhibiteur oral de JAK qui peut inhiber sélectivement la kinase JAK et bloquer la voie JAK / STAT, qui est un signal stimulé par les cytokines Les voies de transduction sont impliquées dans de nombreux processus biologiques importants tels que la prolifération cellulaire, la différenciation, l’apoptose et la régulation immunitaire.

Xeljanz a été approuvé aux États-Unis en 2012 et est le premier inhibiteur de JAK sur le marché. Le médicament est pris par voie orale deux fois par jour. À l’heure actuelle, Xeljanz a été approuvé aux États-Unis pour 4 indications: (1) le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérément à sévèrement actif; (2) traitement de l’arthrite psoriasique active (PsA) Patients adultes; (3) Traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérée à sévère (CU); (4) Traitement des enfants et des adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJIP) ≥2 ans avec évolution active de la maladie polyarticulaire.

Depuis 2012, Xeljanz a mené des recherches dans plus de 50 essais cliniques dans le monde entier, dont plus de 20 essais pour des patients atteints de PR, et plus de 300 000 patients adultes dans le monde (la plupart d’entre eux sont des patients atteints de PR) Une ordonnance a été émise.