Novartis JAK Inhibiteur Jakavi traite avec succès stéroïde réfractaire greffe chronique contre l’hôte de la maladie (GvHD) Phase 3 Succès clinique!

Novartis a récemment annoncé les résultats détaillés de la principale étude REACH3 de phase III (NCT03112603) lors de la 62e réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH). Il s’agit d’une étude randomisée, ouverte, multicentrique menée chez des enfants (≥12 ans) et des patients adultes qui développent des stéroïdes réfractaires ou dépendants des stéroïdes chronique greffe contre l’hôte (GvHD) après la transplantation de cellules souches allogéniques . Les données montrent que par rapport à la meilleure thérapie disponible (BAT), oral JAK1/2 inhibiteur Jakavi (ruxolitinib) a considérablement amélioré une série d’indicateurs d’efficacité chez les patients atteints de stéroïdes réfractaire / dépendant GvHD chronique, y compris la survie sans échec (FFS) ) Et les symptômes signalés par le patient.

GvHD chronique est une complication représentant un danger pour la vie de la transplantation de cellules souches, et environ la moitié des patients développeront stéroïde réfractaire / dépendance. Il convient de mentionner que Jakavi est le premier médicament à montrer son efficacité dans le traitement de la GvHD chronique réfractaire aux stéroïdes/dépendantes dans le cadre d’essais cliniques randomisés à grande échelle. Selon les résultats de l’étude REACH3, Novartis prévoit de soumettre une demande réglementaire pour Jakavi pour traiter les patients atteints de GvHD réfractaire aux stéroïdes/dépendants dans des pays en dehors des États-Unis en Europe au premier semestre 2021.

Le Dr Robert Zeiser, Département d’hématologie, d’oncologie et de transplantation de cellules souches de l’Hôpital universitaire de Fribourg, en Allemagne, a déclaré : « L’impact destructeur et potentiellement mortel de la DGVH chronique après la transplantation de cellules souches a posé d’énormes défis au traitement, en particulier pour près de la moitié des patients. Pour les patients qui n’ont pas répondu adéquatement à la thérapie stéroïde. Sur la base des résultats convaincants de l’étude REACH3, nous avons maintenant une nouvelle norme de soins potentielle pour ces patients.

Dans l’étude REACH3, à la 24ème semaine de traitement, l’étude a atteint le critère d’évaluation principal : par rapport au groupe BAT, le taux de réponse global (ORR) du groupe Jakavi a été sensiblement amélioré (49,7 % contre 25,6 %, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

Dans cette étude, aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé, et les effets indésirables causés par le traitement étaient compatibles avec l’innocuité connue de Jakavi. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe Jakavi et le groupe BAT étaient l’anémie (29,1 % vs 12,7 %), la thrombocytopénie (21,2 % contre 14,6 %), l’hypertension (15,8 % contre 12,7 %) fièvre (15,8% contre 9,5%). Bien que 37,6 % et 16,5 % des patients aient eu besoin d’ajustements de dose de Jakavi et de BAT, le nombre de patients qui ont interrompu le traitement en raison des EA était faible (16,4 % et 7 %, respectivement). Les taux de mortalité étaient semblables d’un groupe de traitement à l’autre (19 % contre 16 % de BAT). Le nombre de décès causés par la gvhd chronique dans le groupe Jakavi était légèrement plus élevé.

La greffe contre la maladie d’hôte (GvHD) est une complication commune et potentiellement représentant un danger pour la vie après transplantation allogeneic de cellules souches. Il s’agit d’une réaction des cellules donneuses attaquant les cellules normales du receveur parce que les cellules donneuses considèrent les cellules receveurs comme des cellules étrangères. Les deux principaux types de GvHD sont le GvHD aigu (se produisant dans les 100 jours suivant la transplantation) et le GvHD chronique (se produisant dans les 100 jours suivant la transplantation). Après la transplantation allogénique de cellules souches, environ 50% des patients éprouveront gvhd aigu ou chronique, ou les deux. Les symptômes de la GvHD chronique peuvent affecter la peau, le tractus gastro-intestinal, le foie, la bouche, les poumons et les articulations. Pour les patients qui ne répondent pas à la thérapie stéroïde initiale ou sont considérés comme réfractaires à la thérapie stéroïde, des options de traitement supplémentaires sont nécessaires de toute urgence.

Les résultats de l’étude REACH3 complètent les résultats positifs précédemment rapportés de l’étude clé reach2 de phase III de Jakavi dans le traitement de la GvHD aiguë. Cette dernière est la première étude de phase III à atteindre avec succès le critère d’évaluation primaire dans le traitement de la GvHD aiguë. Les données montrent: et la meilleure thérapie disponible Par rapport à (BAT), Jakafi considérablement amélioré une série d’indicateurs d’efficacité chez les patients atteints de stéroïdes réfractaire aigus GvHD.

En mai 2019, la FDA des États-Unis a approuvé le ruxolitinib (commercialisé par Incyte aux États-Unis sous le nom commercial Jakafi) sur la base des résultats de l’étude REACH1 de phase II à bras unique pour une utilisation chez les enfants et les patients adultes de 12 ans et plus pour traiter la greffe aiguë réfractaire aux stéroïdes par rapport à la maladie de l’hôte (GvHD). Il convient de mentionner que le ruxolitinib est le premier médicament approuvé par la FDA pour traiter gvhd stéroïde réfractaire. Dans l’étude REACH1, le taux de réponse total (ORR) du ruxolitinib le 28ème jour du traitement était de 57%, et le taux de réponse complet (CR) était de 31%.

En avril de cette année, les résultats de l’étude REACH2 ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM) : Par rapport au groupe de traitement BAT, le taux de réponse global (ORR) du groupe de traitement Jakavi le jour 28 a été sensiblement amélioré (62 % contre 39 %, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

le ruxolitinib est le premier inhibiteur oral de Janus kinase 1 et Janus kinase 2 (JAK1/JAK2). Les indications actuelles du médicament incluent : fibrose d’os, polycythemia vera (PV), greffe aiguë corticostéroïde-réfractaire contre maladie d’hôte (GvHD). Sur le marché américain, le médicament est de marque Jakafi et vendu par Incyte; en dehors des États-Unis, le médicament est de marque Jakavi et vendu par Novartis.

Actuellement, Incyte développe également de la crème de ruxolitinib, qui est en phase III de développement clinique: (1) pour le traitement des patients atteints de dermatite atopique légère à modérée (projet TRuE-AD), (2) pour le traitement des adolescents et vitiligo adulte (projet TRuE-V). Incyte a les droits mondiaux de développer et de commercialiser la crème de ruxolitinib. Les données précédemment éditées d’étude de phase II ont prouvé que comparé au groupe de contrôle de véhicule (crème drogue-libre), les patients dans le groupe de traitement de crème de ruxolitinib avaient sensiblement amélioré des scores d’indice de sévérité de vitiligo facial, et les lésions systémiques de peau de vitiligo (repigmentation) a une amélioration significative. En février de cette année, le projet de phase III de crème ruxolitinib pour le traitement de la dermatite atopique a été couronné de succès.