Un criblage à faible débit trouve des candidats médicaments antipaludiques

Ce numéro de"Science Translational Medicine" a publié un travail que Sanofi a travaillé avec des scientifiques de plusieurs universités pour découvrir de nouveaux candidats médicaments antipaludiques. Différent du criblage à haut débit courant de millions de composés, l'auteur a sélectionné 350 composés parmi les composés cliniques de Sanofi, plus 450 composés qui ont une certaine activité contre d'autres espèces de protéines homologues de diverses protéines de Plasmodium. Filtrez la bibliothèque. Le criblage de ces 800 composés avec un seul test cellulaire donne 6 séries de 120 composés de graines avec une activité supérieure à 1 uM, avec un taux de réussite de 15 %, ce qui est bien supérieur au taux de réussite du criblage à haut débit d'environ 0,5 %. L'auteur a rapporté en détail l'optimisation de l'une des séries, et une simple modification chimique a abouti à un candidat médicament actif nM MMV688533. Ce composé a non seulement un large spectre antipaludéen et une apparition rapide, mais a également un effet durable. Il peut guérir l'infection une fois par voie orale dans un modèle de souris humanisé, mais la résistance aux médicaments est plus lente. Ce composé a déjà commencé des essais cliniques de phase I en Australie.

Analyse des sources de drogue

L'année dernière, la nouvelle couronne's a fait prendre conscience au monde de la gravité des maladies infectieuses. Bien sûr, les maladies infectieuses ont été les principales maladies menaçant la santé humaine depuis l'Antiquité, et l'industrie pharmaceutique moderne est née des médicaments anti-infectieux. Bien que les maladies infectieuses dans les pays développés soient fondamentalement sous contrôle, un grand nombre de personnes dans le monde sont encore menacées par diverses maladies infectieuses. Ces maladies dites négligées (différentes des maladies rares car très fréquentes mais non étudiées par les laboratoires pharmaceutiques) sont les principaux problèmes de santé dans les pays pauvres. On estime qu'en 2019, il y a eu 2,29 millions d'infections palustres et 400 000 décès dans le monde. Il y a environ 10 ans, l'industrie pharmaceutique a lancé conjointement un programme de développement de médicaments pour les maladies tropicales négligées. De nombreux scientifiques à la retraite de l'industrie ont contribué leurs déchets en tant que bénévoles. Les grandes sociétés pharmaceutiques fournissent également un certain soutien, comme la fourniture de composés de criblage et la réalisation de certains tests courants (comme la stabilité).

La découverte de nouveaux médicaments commence généralement par un criblage à haut débit, mais s'il n'y a pas de cadre moléculaire approprié dans la bibliothèque de criblage, le simple fait d'augmenter le nombre de composés n'augmentera pas la probabilité de trouver une piste. La stratégie de dépistage de ce travail est relativement astucieuse, bien sûr, il est également possible que Sanofi ne prenne pas d'antipaludiques comme son travail principal, l'auteur a donc été contraint d'adopter cette stratégie. Le processus de la vie est très complexe et c'est un miracle incompréhensible qu'un système puisse fonctionner. La vie supérieure n'est que le meilleur de la vie inférieure. De nombreuses protéines ont des fonctions similaires. Par conséquent, les composés actifs sur les protéines humaines sont plus susceptibles d'être actifs sur les protéines du paludisme, tant que ces protéines ne sont pas propres au corps humain. 120 composés hautement actifs peuvent être trouvés sur 800 composés avec un taux de réussite élevé. Cela me rappelle un célèbre voleur de Jiang Yang à qui on a demandé pourquoi il avait braqué la banque. Il a dit que c'était un endroit pour économiser de l'argent.

L'autre moitié des composés provient de composés de haute qualité qui sont entrés en clinique. Bien que la cible thérapeutique de ces composés ne soit pas nécessairement le Plasmodium, ce sont tous des composés hautement optimisés. En plus de l'activité extrêmement élevée sur la cible cible, de nombreuses propriétés du produit médicamenteux telles que la stabilité chimique, la stabilité métabolique, la distribution, l'activité hors cible et d'autres propriétés ont été systématiquement optimisées. Le soi-disant"proche du rouge" et"près de l'encre" sont noirs, de sorte qu'une fois qu'un composé atteint votre cible de dépistage, il est beaucoup moins difficile de l'optimiser en un médicament qu'un composé aléatoire. La qualité du lead est la même que la position sur le terrain d'un match de football, ce qui est essentiel au succès. Perdre le ballon dans la zone arrière n'est généralement pas trop nerveux, mais si le ballon est perdu dans la surface de réparation parce que les chances de marquer de l'adversaire's augmentent considérablement, il s'agit généralement d'une faute technique pour mettre fin à l'adversaire&] #39;s attaque. L'optimisation des leads est un principe. Si le plomb est un composé aléatoire, n'importe quelle propriété humble peut supprimer 99,9% de vos nouveaux composés.

Le mécanisme moléculaire de MMV688533 n'est pas encore clair, ce qui peut être un défaut important. Du point de vue de la structure moléculaire, le 2-pyridylamide, qui a évolué à partir du groupe pyridine, est un isostère raisonnable, mais il peut aussi s'agir d'un groupe complexe métallique, ce qui peut causer des problèmes dans le corps humain. Bien que le groupe alcynyle du diazonium soit plus stable que le diazonium, il s'agit également d'un point chaud métabolique. Le groupe cétone formé après oxydation peut également être toxique. Heureusement, ce médicament ne nécessite pas d'administration à long terme, les exigences de sécurité sont donc faibles. Le paludisme est une maladie grave, mais malheureusement c'est aussi une maladie négligée. Ces scientifiques sont dignes d'éloges pour avoir découvert ce candidat médicament à faible coût et à haute créativité, et il vaut également la peine d'apprendre des autres sociétés pharmaceutiques. Bien que MGM ait produit de nombreux blockbusters classiques, Blumhouse, qui utilise un modèle commercial à faible coût, a également produit plusieurs films influents au cours des 10 dernières années."Les gens ont une créativité illimitée," et les scientifiques sont également proches.