J. Méd. Chem : Recherche et développement de nouvelles stratégies pour lutter contre les infections bactériennes résistantes aux médicaments

Les infections bactériennes résistantes aux médicaments sont devenues une crise mondiale menaçant la santé humaine. Parmi les 6 agents pathogènes ESKEPA résistants aux médicaments (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii) qui sont nécessaires de toute urgence pour développer de nouveaux médicaments publiés par l'OMS, quatre Les espèces sont des bactéries gram-négatives, qui peut provoquer des maladies infectieuses mortelles. La polymyxine est un lipopeptide cyclique de Bacillus. Il est cliniquement connu sous le nom de"dernière ligne de défense" contre les infections bactériennes gram-négatives résistantes aux médicaments. Cependant, les effets secondaires néphrotoxiques de la polymyxine la limitent. Pour son application clinique, le développement de nouveaux médicaments anti-bactéries à Gram négatif à haute efficacité et à faible toxicité est toujours imminent.

Le groupe de recherche Huang Wei du Shanghai Institute of Materia Medica, l'Académie chinoise des sciences et le groupe de recherche Lan Lefu ont coopéré et publié un"Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Dechiffrer la Structure –" sur J. Med. Chem. Relation d'activité et amélioration de l'activité antibactérienne" article, compte tenu de la relation structure-activité peu claire de la polymyxine en 2-Thr et 10-Thr, la méthode de synthèse totale et semi-synthèse révèle la relation entre ces deux sites. La relation structure-activité fournit en outre de nouvelles idées et stratégies pour le développement de la polymyxine.

L'équipe de recherche a utilisé deux méthodes de synthèse totale en phase solide et une méthode de semi-synthèse sélective en phase liquide, respectivement modifiées pour la polymyxine 2-Thr ou 10-Thr, et a synthétisé une série de dérivés de polymyxine. Dans les résultats des tests d'activité des bactéries résistantes aux médicaments, la série de dérivés modifiés entièrement synthétiques a montré que la substitution de 2-/10-Thr par des acides aminés à chaînes latérales hydrophobes peut maintenir une bonne activité anti-Pseudomonas aeruginosa ; La série de dérivés modifiés synthétiquement montre que l'estérification d'amino acétyle sur 2-/10-Thr a une excellente activité antibactérienne. Parmi eux, le composé 76 est 2 à 8 fois plus actif contre différentes souches et est également toxique pour les cellules HK-2. Inférieur (Figure 1). Ces données jettent les bases de la poursuite du développement de la recherche et du développement de nouveaux antibiotiques basés sur la modification de la polymyxine