Ipsen Palovarotene est entré en revue prioritaire aux Etats-Unis et en Europe : Inhiber efficacement l'ossification hétérotopique !

La société pharmaceutique française Ipsen (ipsen) a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait accepté la demande de nouveau médicament (NDA) du palovarotène et accordé un examen prioritaire, qui est utilisé pour traiter la dysplasie fibreuse des ossifiants progressifs (FOP, également connue sous le nom de"Syndrome de l'homme de pierre"). La FDA prendra une décision d'examen avant le 30 novembre 2021. En plus de la FDA, l'Agence européenne des médicaments (EMA) et Swissmedic ont également accepté la demande d'autorisation de mise sur le marché (MAA) du palovarotène' et ont accordé un examen prioritaire.

S'il est approuvé, le palovarotène deviendra le premier médicament au monde&pour le traitement de la fibrodysplasie osseuse progressive (FOP). Le palovarotène est un agoniste oral sélectif du récepteur gamma de l'acide rétinoïque (RAR gamma) utilisé pour prévenir l'ossification hétérotopique (nouvelle formation osseuse). Auparavant, la FDA avait accordé au palovarotène la désignation de maladie pédiatrique rare (RPDD) et la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de la FOP. Le palovarotène a été obtenu lors de l'acquisition par Ipsen's de Clementia Pharmaceuticals en avril 2019.

La FOP est une maladie génétique autosomique dominante très rare, avec une prévalence estimée à 1,36 par million de personnes. Cependant, le nombre de cas confirmés varie d'un pays à l'autre. La FOP est caractérisée par la formation d'os nouveau en dehors du système squelettique normal, comme la formation d'os nouveau dans le tissu conjonctif mou (muscles et tendons). Ce processus est appelé ossification hétérotopique (HO), qui peut s'accompagner d'un gonflement douloureux des tissus mous ou"crise" flambée)".

Les convulsions sont courantes et sont un facteur important dans la formation de nouveaux HO, mais le HO peut également se former sans convulsions. Une fois l'HO formé, il sera irréversible, causant des inconvénients et une espérance de vie raccourcie. La FOP est une maladie impitoyable et dévastatrice. De nombreux patients sont retenus dans un fauteuil roulant ou bloqués dans une certaine position et ne peuvent pas bouger, et leur durée de vie est considérablement raccourcie. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace contre la FOP.

Structure moléculaire du palovarotène (source photo : focusbio.com.au)

La FOP est causée par des mutations du gène ALK2/ACVR1 (activin receptor type IA/activin-like kinase 2, MIM102576). Des mutations dans ACVR1 conduisent à l'activation continue de la signalisation des récepteurs de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) de type I, induisant ainsi les patients à produire des anomalies. Peu d'ossification.

En tant qu'agoniste sélectif de RARγ, le palovarotène peut inhiber la transduction du signal BMP, empêchant ainsi l'ossification hétérotopique et retardant la progression de cette maladie dévastatrice.

Le Dr Howard Mayer, vice-président exécutif et responsable de la recherche et du développement d'ipsen, a déclaré : « Étant donné qu'il n'existe aucun traitement approuvé pour cette maladie évolutive et débilitante, les besoins médicaux de la communauté FOP ne sont toujours pas satisfaits. Cette année est la découverte de la mutation du gène ALK2/ACVR1 qui cause la FOP. Dans la 15e année, le palovarotène est le premier médicament au monde ayant le potentiel de traiter cette maladie. Notre équipe chez Ipsen travaille désormais en étroite collaboration avec les agences réglementaires pour proposer cette option de traitement potentielle aux FOP du monde entier. Nous remercions tous les patients atteints de FOP, leurs familles, le personnel soignant et les équipes médicales qui ont participé au projet clinique palovarotène."

Mécanisme d'action du palovarotène (source photo : mosmedpreparaty.ru)

La NDA du palovarotène est principalement basée sur les données de l'essai MOVE en cours (NCT03312634), qui est le premier essai multicentrique mondial de phase 3 mené en termes de FOP. MOVE est un essai ouvert à un bras qui évalue l'efficacité et l'innocuité du schéma posologique du palovarotène à début chronique/début dans la réduction des nouveaux HO annuels chez les patients atteints de FOP.

L'analyse post-hoc du critère d'évaluation principal de l'essai a montré que, par rapport aux sujets non traités dans l'étude d'histoire naturelle (n=98 23 318 millimètres cubes), les sujets traités par palovarotène (n=97, 8821 millimètres cubes) avaient le nouveau volume de HO a diminué de 62 % (prédiction du modèle à effets mixtes linéaires pondérés nominaux [wLME], -11611 millimètres cubes, p=0,0292). En général, 29,3 % des sujets ont signalé au moins un événement indésirable (EI) grave, y compris les sujets présentant un développement squelettique immature au départ, et 27,1 % des sujets présentaient une fermeture épiphysaire prématurée (CPP) ou une maladie épiphysaire. À la date limite des données, les événements indésirables liés au traitement les plus courants comprenaient les maladies de la peau et du tissu sous-cutané (97 %), les maladies gastro-intestinales (77,8 %) et les infections (74,7 %).