Evobrutinib : le premier inhibiteur de BTK pour réduire les lésions à expansion lente (SLE) !

Merck (Merck KGaA) a récemment annoncé les données post-analyse d'un essai clinique de phase 2 lors du 37e congrès de l'Association européenne pour le traitement et la recherche de la sclérose en plaques (ECTRIMS), qui ont confirmé : la perméabilité orale, du système nerveux central (SNC) , L'evobrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (BTKi) entièrement covalent de Bruton's, peut affecter les lésions cérébrales associées à l'inflammation chronique du système nerveux central (SNC), ce qui en fait le premier dont il a été prouvé qu'il réduisait considérablement les lésions à dilatation lente ( lésion à expansion lente, SEL) BTKi. La SEL est une lésion chronique, active et démyélinisante de la sclérose en plaques (SEP) et est considérée comme un indicateur précoce de la progression de la SEP.

L'analyse de l'étude de phase 2 a évalué l'effet du traitement par évobrutinib sur le volume du SEL de l'examen de référence à la semaine 48. Par rapport au placebo, l'évobrutinib a réduit le volume du SEL de manière dose-dépendante, 75 mg deux fois par jour ayant l'effet le plus élevé (p =0,047). Dans l'analyse en sous-groupe, l'effet de l'évobrutinib sur le volume du SEL était également particulièrement évident chez les patients atteints d'une maladie plus grave.

Le SEL est un résultat potentiel de l'accumulation de dommages neuronaux, en particulier la perte d'axones, et son apparition n'a rien à voir avec une inflammation aiguë associée aux lésions Gd+. Ces résultats, associés à la réduction précédemment signalée des lésions Gd+, indiquent que l'évobrutinib peut réduire la neuroinflammation aiguë et chronique, qui contribuent ensemble à l'aggravation du handicap. Cette analyse montre pour la première fois que les inhibiteurs de BTK peuvent réduire de manière significative le volume de SEL chez les patients atteints de SEP récurrente, fournissant des preuves supplémentaires pour soutenir le mécanisme d'action de l'evobrutinib dans le traitement du RMS, et mettant en évidence l'impact potentiel de cette molécule sur la neurodégénérescence et progression de la maladie.

En plus de la mesure du volume SEL, l'évaluation des niveaux de chaîne légère des neurofilaments sanguins (NfL) est une autre méthode émergente pour évaluer la progression de la SEP. Des données précédemment partagées ont montré que l'evobrutinib réduisait significativement les taux sanguins de NfL dès la 12e semaine, et que les taux de NfL diminuaient toujours à 24 semaines au moment de la dernière analyse.

Une autre nouvelle donnée issue de l'analyse post-mortem de l'essai de phase 2 annoncée lors de la réunion a montré que des niveaux de base élevés de NfL peuvent prédire la récidive et l'augmentation de l'activité des lésions d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Par rapport au placebo ou à 25 mg d'évobrutinib (une fois par jour), 75 mg d'évobrutinib (une fois par jour) ou deux fois par jour pendant la période de traitement de 24 semaines peuvent réduire les résultats de l'IRM et les récidives, même chez les patients atteints de SEP avancée avec des taux de NfL de base élevés. Ces résultats préliminaires des données NfL et SEL continuent de montrer les avantages potentiels de l'evobrutinib dans la progression de la maladie.

L'ensemble de données de sécurité le plus complet sur les inhibiteurs de BTK dans les maladies auto-immunes a également été annoncé lors de la réunion. L'analyse utilise les données agrégées de 3 essais cliniques de phase 2 de 1083 patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de polyarthrite rhumatoïde (PR) RMS, y compris différentes doses (25 mg ou 75 mg une fois par jour, ou 50 mg ou 75 mg 2 fois par jour). L'analyse a montré que l'évobrutinib était généralement bien toléré et que l'incidence des événements indésirables par rapport au placebo était similaire dans les indications et dans les essais. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient les infections des voies urinaires (9,5 % contre 8,5 % [placebo]), la rhinopharyngite (7,3 % contre 5,5 % [placebo]), la diarrhée (6,2 % contre 4,8 % [placebo]) et l'élévation du taux d'aminotransférase (ALAT) ) (2,9 % contre 1,5 % [placebo]). L'élévation des transaminases hépatiques est asymptomatique et réversible après l'arrêt du médicament.

Danny Bar Zohar, MD, responsable du développement mondial de l'activité Santé de Merck, a déclaré : « Il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies pour la neuroinflammation chronique précoce du RMS afin de prévenir efficacement la progression et l'accumulation du handicap. L'évobrutinib est le premier du genre sur le SEL et le NfL. -in-class) Les données BTKi sont considérées comme prédisant la progression de la maladie, confirmant davantage notre croyance dans le potentiel de l'evobrutinib comme la meilleure option de traitement pour les patients atteints de SEP en rechute."

structure chimique de l'évobrutinib

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central et la maladie neurologique non traumatique et invalidante la plus courante chez les jeunes. On estime qu'environ 2,8 millions de personnes dans le monde souffrent de SEP. Bien que les symptômes puissent varier, les symptômes les plus courants de la SEP comprennent une vision floue, un engourdissement ou des picotements dans les extrémités et des problèmes de force et de coordination. Le type de récidive de la sclérose en plaques est le plus fréquent.

L'évobrutinib (M2951) est actuellement en développement clinique pour explorer son potentiel en tant que traitement de la SEP. Le médicament est un inhibiteur oral hautement sélectif de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton &. BTK joue un rôle important dans le développement et la fonction d'une variété de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes B et les macrophages.

L'évobrutinib est conçu pour inhiber les principales réponses des lymphocytes B, telles que la prolifération, la libération d'anticorps et de cytokines, sans affecter directement les lymphocytes T. On pense que l'inhibition de BTK inhibe les cellules productrices d'auto-anticorps. Des études précliniques ont montré que l'inhibition de la BTK peut avoir un effet thérapeutique sur certaines maladies auto-immunes. Actuellement, le projet mondial de développement clinique de phase III évalue l'evobrutinib pour le traitement de la SEP. Le projet comprend 2 études clés de phase III, EVOLUTION RMS 1 et 2. L'évobrutinib est actuellement en développement clinique et n'a été approuvé par aucun pays.