L’EU CHMP recommande l’approbation de l’Onureg (azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) a récemment annoncé que le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a publié un avis positif suggérant qu’Onureg (comprimés d’azacitidine 300 mg, CC-486) devrait être approuvé. En tant que traitement d’entretien oral de première intention, il est utilisé pour traiter la rémission complète (CR) ou la rémission complète (CRi) avec récupération incomplète de la numération plaquettaire après un traitement d’induction (avec ou sans thérapie de consolidation), et il est inapproprié ou ne convient pas aux cellules souches hématopoïétiques Patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) subissant une transplantation (ASCT). Désormais, les avis du CHMP seront soumis à la Commission européenne (CE) pour examen, qui prend généralement une décision de réexamen finale dans les 2 mois.

S’il est approuvé, Onureg deviendra le premier et le seul traitement d’entretien oral de première intention unique en Europe qui peut être utilisé pour traiter les patients atteints d’un sous-type large de la LAM en première rémission. Une fois qu’Onureg aura été inscrit sur la liste, il répondra aux besoins médicaux urgents du groupe de patients atteints de LAM pour le nouveau plan de traitement d’entretien. Les données de l’étude pivot QUAZAR AML-001 ont montré que chez les patients présentant une première rémission de la LAM, le traitement d’entretien de première intention d’Onureg a montré des avantages significatifs de survie globale (OS) et de survie sans récidive (RFS) par rapport au placebo. L’analyse de sous-groupe a prouvé que l’avantage d’OS était cohérent dans des patients de CR ou de CRi.

Aux États-Unis, Onureg a été approuvé par la FDA en septembre 2020 pour la poursuite du traitement des patients adultes atteints de LAM qui étaient en rémission pour la première fois, en particulier: pour recevoir une chimiothérapie d’induction intensive pour obtenir une rémission complète (RC) pour la première fois ou une récupération complète du nombre de cellules sanguines. Poursuite du traitement pour les patients adultes atteints de LAM qui sont en rémission (CRi) et qui ne peuvent pas terminer un traitement curatif intensif (comme l’ASCT). La LAM est l’une des leucémies aiguës les plus courantes chez les adultes.

Il convient de mentionner qu’Onureg est le premier et le seul traitement continu de la LAM approuvé par la FDA pour les patients en rémission. Onureg a été approuvé dans le cadre d’un processus d’examen prioritaire. En termes de médicaments, Onureg peut continuer jusqu’à ce que la maladie progresse ou qu’une toxicité inacceptable se produise. En raison des différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques, Onureg ne doit pas remplacer l’azacitidine intraveineuse ou sous-cutanée.

L’ingrédient pharmaceutique actif d’Onureg est le CC-486 (azacitidine), qui est un agent d’hypométhylation orale qui peut se lier à l’ADN et à l’ARN, permettant une régulation épigénétique continue en raison d’une exposition prolongée. Actuellement, le médicament est en cours de développement comme modificateur épigénétique pour le traitement de diverses tumeurs hématologiques. Le mécanisme principal de l’action du médicament est censé être l’hypométhylation de l’ADN et la cytotoxicité directe aux cellules hématopoïétiques anormales dans la moelle osseuse. Hypomethylation peut reconstituer la fonction normale des gènes essentiels pour la différentiation et la prolifération.

Structure chimique de l’onureg-azacitidine

La LAM est le type de leucémie aiguë le plus courant. La LAM prend naissance dans la moelle osseuse, mais pénètre rapidement dans la circulation sanguine. Contrairement au développement normal des globules sanguins, dans la LAM, l’accumulation rapide de globules blancs anormaux dans la moelle osseuse peut interférer avec la production de globules sanguins normaux, ce qui entraîne une diminution des globules blancs sains, des globules rouges et des plaquettes. La LAM est une maladie complexe et diverse, qui est liée à une variété de mutations génétiques. Si elle n’est pas traitée, la condition se détériore habituellement rapidement.

Les patients adultes nouvellement diagnostiqués avec AML peuvent habituellement réaliser la remise complète par la chimiothérapie d’induction, mais beaucoup de patients rechutent et éprouvent des résultats pauvres. Les patients en rémission ont besoin de toute urgence d’un plan de traitement qui peut réduire le risque de récidive et prolonger la survie globale.

Les avis d’évaluation positifs du CHMP sont basés sur les résultats d’efficacité et d’innocuité de l’étude clé de phase III QUAZAR AML-001. L’étude a été réalisée chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués qui avaient obtenu la première rémission complète (CR ou CRi) après avoir reçu une chimiothérapie intensive d’induction et qui ne convenaient pas à l’ASCT au moment du dépistage. Il a évalué l’efficacité et l’innocuité d’Onureg en tant que traitement d’entretien de première intention. Les résultats ont montré que par rapport au placebo, Onureg améliorait significativement la survie globale (OS, critère d’évaluation principal) de près de 10 mois dans le traitement d’entretien de première intention (OS médian : 24,7 mois vs 14,8 mois, p = 0,0009), La survie sans récidive (RFS, critère d’évaluation secondaire clé) a été significativement augmentée de plus du double (PFS médiane : 10,2 mois vs 4,8 mois, p = 0,0001) , et les résultats étaient des améliorations statistiquement et cliniquement significatives.

Noah Berkowitz, MD, vice-président senior du développement de l’hématologie chez Bristol-Myers Squibb, a déclaré: « L’Europe a un besoin urgent d’options de traitement d’entretien qui prolongent la survie globale des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, en particulier les régimes oraux qui peuvent être pris à la maison. Bien que de nombreuses leucémies myéloïdes aiguës Les patients obtiennent une rémission par le biais d’un traitement d’induction, mais la durée de la rémission du traitement peut être courte et le risque de récidive est toujours élevé, en particulier pour les patients qui ne sont pas éligibles à la transplantation de cellules souches. Nous attendons avec impatience la décision de la Commission européenne, et nous nous engageons à fournir des thérapies innovantes, Sur la base de l’amélioration du pronostic à long terme des patients, Onureg est fourni aux patients appropriés.

QUAZAR AML-001 est une étude internationale de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo. Les patients inscrits ont été âgés ≥55 ans, de novo ou leucémie myéloïde aiguë secondaire, cytogénétique à risque moyen ou élevé, première remise complète (CR) ou remise complète avec le rétablissement inachevé de sang (CRi) après la chimiothérapie intensive d’induction. Selon le choix de l’investigateur, le patient a reçu la chimiothérapie intensive d’induction, avec ou sans la chimiothérapie de consolidation, et n’a pas été considéré un candidat pour la transplantation hématopoïétique de cellules de tige (HSCT) avant le début de l’étude.

Après la chimiothérapie intensive d’induction, 81% de patients ont réalisé le CR, et 19% de patients ont réalisé CRi. 80% des patients ont reçu au moins un cycle de thérapie de consolidation avant de participer à l’étude. 472 patients ont été répartis au hasard en deux groupes à un rapport de 1:1, et ont reçu : Le traitement de mg d’Onureg 300 (n= 238), le traitement de placebo (n = 234), une fois par jour, chaque cycle de traitement pendant 14 jours, tous les 28 jours est un cycle. Dans l’étude, les patients continuent de recevoir un traitement jusqu’à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

Avec un suivi médian de 41,2 mois, le groupe de traitement d’Onureg a montré une amélioration significative du critère d’évaluation principal de l’OS par rapport au groupe placebo. L’OS médian du point de temps de randomisation dans le groupe de traitement d’Onureg était de 24,7 mois, alors que celui du groupe placebo était de 14,8 mois (p=0,0009 ; HR = 0,69 [IC à 95 % : 0,55, 0,86]). En ce qui concerne le critère d’évaluation secondaire clé rfs, la RFS médiane était de 10,2 mois dans le groupe de traitement d’Onureg et de 4,8 mois dans le groupe placebo (p = 0,0001 ; HR = 0,65 [IC à 95 % : 0,52, 0,81]). Indépendamment de la catégorie de risque cytogénétique, du statut précédent de consolidation, ou du statut de CR/CRi à l’heure de l’inscription, l’OS et le RFS dans le groupe de traitement d’Onureg ont été améliorés comparés au groupe de placebo. Comparativement au groupe placebo, la qualité de vie liée à la santé (QSE/HQoL) dans le groupe de traitement d’Onureg est demeurée inchangée par rapport à la ligne de base.

Le traitement médian d’Onureg est de 12 cycles (1-80), et le placebo est de 6 cycles (1-73). Les effets indésirables (AEs) les plus courants dans tous les grades d’Onureg et de placebo étaient les nausées (65 % contre 24 %), les vomissements (60 % contre 10 %) et la diarrhée (50 % contre 22 %). Les effets indésirables de grade 3-4 les plus courants du CC-486 et du placebo étaient la neutropénie (41 % contre 24 %), la thrombocytopénie (23 % contre 22 %) et l’anémie (14 % contre 13 %). 34 % et 25 % des patients du groupe de traitement Onureg et du groupe placebo présentaient des effets indésirables graves, principalement des infections, qui se sont produites chez 17 % et 8 % des patients des deux groupes. respectivement. 13 % et 4 % des patients du groupe de traitement Onureg et du groupe placebo ont interrompu le traitement en raison d’effets aisés.