Ayvakit montre une forte efficacité dans le traitement de SM avancé: Le taux de rémission totale est de 75%!

Blueprint Medicines, partenaire de CStone, est une société de médecine de précision spécialisée dans le cancer génétiquement défini, les maladies rares et l’immunothérapie contre le cancer. Récemment, l’entreprise a annoncé les résultats positifs des essais cliniques de phase I EXPLORER et de phase II PATHFINDER évaluant le médicament anticancéreux ciblé Ayvakit (avapritinib) pour le traitement des patients atteints de mastocytose systémique avancée (SM).

Conformément aux résultats de l’essai EXPLORER précédemment rapporté, le traitement d’Ayvakit a considérablement réduit le fardeau des mastocytes, a montré un taux de réponse global élevé (ORR : 75%) et le taux de réponse complet (CR), et les avantages cliniques durables, y compris la survie globale prolongée (OS) ). Dans cette étude, Ayvakit était généralement bien toléré, et l’innocuité de 200 mg une fois par jour (QD) a montré l’amélioration. Sur la base de ces données, Blueprint Medicines prévoit de soumettre une nouvelle demande de médicaments supplémentaires (SNDA) pour Ayvakit pour le traitement de SM avancé à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis au quatrième trimestre de 2020.

SM est une maladie rare et débilitante. Presque tous les patients sont causés par la mutation KIT D816V. La prolifération et l’activation incontrôlées des mastocytes peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles. Parmi les sous-types sm avancés, la survie globale médiane (OS) de SM agressif (ASM) est d’environ 3,5 ans, et le système d’exploitation médian de SM avec des tumeurs hématologiques connexes (SM-AHN) est d’environ 2 ans. Mast cell L’OS médian de la leucémie (MCL) est inférieur à 6 mois. Ayvakit est une thérapie de précision pour SM, et c’est le seul inhibiteur très puissant kit D816V qui a été cliniquement prouvé en SM.

Actuellement, il n’existe aucun traitement approuvé qui inhibe sélectivement la mutation KIT D816V. L’inhibiteur multi-kinase midostaurin est approuvé pour le traitement de SM avancé. Selon les critères de l’IWG, l’ORR est de 28 %. L’ORR est défini comme une rémission complète, une rémission partielle ou une amélioration clinique.

Andy Boral, MD, médecin en chef de Blueprint Medicines a déclaré: « Il ya un besoin urgent de nouvelles options de traitement pour résoudre le problème d’infiltration des mastocytes associés à SM avancé. Bien qu’il y ait des interventions thérapeutiques, cela conduit souvent à des dommages importants aux organes et à de faibles taux de survie. Ces données les plus importantes mettent l’accent sur les effets transformateurs démontrés par Ayvakit : la charge des mastocytes du patient est considérablement réduite, la réponse à long terme s’approfondit au fil du temps, et la survie globale est significativement plus longue par rapport aux résultats historiques. Sur la base de ces positifs En conséquence, notre objectif est d’apporter rapidement cette thérapie prometteuse aux patients, dans le but d’améliorer et de prolonger leur durée de vie au-delà des traitements actuellement disponibles.

Explorer et PIONEER testent les données :

Dans ces deux essais, 85 patients ont été évalués pour l’efficacité selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM (critères de l’IWG), y compris 44 patients traités avec une dose de départ de 200 mg une fois par jour (QD). Date limite pour le rapport des meilleurs résultats : l’essai EXPLORER est le 27 mai 2020, l’essai PHTHFINDER est le 23 juin 2020, et l’évaluation d’atténuation examinée par le centre sera terminée en septembre 2020. Le critère d’enregistrement est basé sur l’examen central du taux de réponse global (ORR) et de la durée de la réponse (DOR). L’ORR est définie comme la rémission complète, la rémission partielle ou l’amélioration clinique du rétablissement complet ou partiel des numérations sanguines périphériques (CR/CRh). Toutes les réponses cliniques rapportées ont été confirmées.

Dans l’essai EXPLORER, 53 patients ont pu être évalués pour la remise, le temps médian de suivi était 27.3 mois, l’ORR était 76% (IC de 95% : 62%, 86%), et 36% des patients ont réalisé CR/CRh. Le DOR médian était de 38,3 mois (IC 95% : 21,7 mois, NE). Le système d’exploitation médian ne peut pas être estimé (IC à 95 % : 46,9 mois, NE).

Une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l’essai PHTHFINDER a montré que 32 patients peuvent être évalués pour la remise, avec un temps de suivi médian de 10,4 mois, un ORR de 75% (IC à 95% : 57%, 89%), et 19% des patients atteint CR/CRh. En outre, les données ont montré que le soulagement a continué de s’approfondir au fil du temps, à un rythme compatible avec l’essai EXPLORER. Le DOR médian n’est pas estimable (IC à 95 % : NE, NE), et l’OS n’a pas été évalué en raison du temps d’inscription des patients dans l’essai PHTHFINDER. Les résultats de première ligne de l’essai PHTHFINDER sont basés sur une analyse pré-planifiée pour évaluer la supériorité d’Ayvakit et de l’ORR précédemment déclaré (28%) de l’inhibiteur multi-kinase midostaurin basé sur les critères de l’IWG. L’analyse intermédiaire a atteint le critère de terminaison principal (p=0,0000000016).

Dans l’analyse globale d’efficacité du groupe de dose de QD de 200mg, 44 patients ont pu être évalués pour l’efficacité, et le temps médian de suivi était 10.4 mois. Dans ce groupe, l’ORR était de 68%, et 18% des patients ont atteint CR/CRh.

Les données sur l’innocuité étaient conformes aux résultats précédemment communiqués, et aucun nouveau signal n’a été observé. Ayvakit est généralement bien toléré, et la plupart des événements indésirables (AE) sont signalés comme grade 1 ou 2. Dans les essais EXPLORER et PHTHFINDER, Ayvakit a montré que par rapport à toutes les doses, la tolérabilité a été améliorée à la dose initiale de 200 mg QD. Dans ces deux essais, 8,1 % des patients ont abandonné L’Ayvakit en raison d’événements indésirables liés au traitement (TRAE).

Les résultats de l’essai EXPLORER précédemment rapporté ont montré que la thrombocytopénie grave préexistante (selon les estimations de Blueprint Medicines, se produit dans environ 10%-15% des patients présentant le SM avancé) et la dose de départ de 300 mg QD ou plus est l’hémorragie intracrânienne (ICB ) Facteurs de risque. Sur la base de ces données, Blueprint Medicines a mis en œuvre des lignes directrices sur la gestion du traitement dans les essais EXPLORER et PATHFINDER, y compris des critères d’exclusion pour la thrombocytopénie sévère préexistante, la surveillance systématique des plaquettes et les lignes directrices sur l’interruption des doses d’urgence pour la thrombocytopénie sévère. Sur les 76 patients de l’essai EXPLORER et PATHFINDER sans thrombocytopénie sévère préexistante, 2 patients (2,6 %) eu un événement ICB. Les deux événements indésirables étaient à la fois de première année et asymptomatiques. Ces données d’innocuité vérifient l’impact clinique des lignes directrices sur la gestion du traitement.

L’ingrédient pharmaceutique actif d’Ayvakit est l’avapritinib, qui peut inhiber sélectivement et fortement les kinases mutantes KIT et PDGFRA. Le médicament est un inhibiteur de type I conçu pour cibler la conformation active de la kinase; tous les kinases oncogènes signalent à travers cette conformation. Il a été démontré que l’avapritinib a un large éventail d’effets inhibiteurs sur les mutations KIT et PDGFRA liées au GIST, y compris une forte activité contre l’activation des mutations de boucle liées à la résistance aux thérapies actuellement approuvées.

Par rapport aux inhibiteurs approuvés de la multi-kinase, l’avapritinib est beaucoup plus sélectif pour le KIT et le PDGFRA que les autres kinases. En outre, l’avapritinib est conçu de façon unique pour se lier sélectivement et inhiber le KIT de mutation D816, qui est un conducteur de maladie commun dans environ 95% des patients atteints de mastocytose systémique (SM). Des études précliniques ont montré que l’avapritinib peut fortement inhiber KIT D816V avec une puissance sous-nanomolar et a une activité hors cible minimale.

Ayvakit a été approuvé par la FDA des États-Unis en Janvier 2020 pour le traitement des patients adultes atteints de GIST non résécable ou métastatique qui portent une mutation dans l’exon 18 du gène alpha récepteur du facteur de croissance dérivé de plaquettes (PDGFRA) gène (y compris la mutation PDGFRA D842V). Il convient de mentionner qu’Ayvakit est la première thérapie de précision approuvée pour gist et le premier médicament avec une forte activité contre GIST avec une mutation dans l’exon 18 du gène PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals a conclu un accord exclusif de coopération et de licence avec Blueprint Medicines, et a obtenu les droits de développement et de commercialisation de trois candidats médicaments, dont Ayvakit dans la Grande Chine. En mars de cette année, CStone Pharmaceuticals a annoncé la présentation d’une nouvelle demande d’inscription de médicaments pour l’avapritinib à Taiwan, en Chine. En avril de cette année, CStone Pharmaceuticals a annoncé que la National Medical Products Administration (NMPA) acceptera les demandes pour le nouveau médicament avapritinib, couvrant 2 indications, à savoir: (1) Pour le traitement des patients porteurs de récepteurs alpha récepteurs de facteur de croissance dérivés de plaquettes alpha (PDGFRA) Patients adultes présentant gist non résécable ou métastatique avec des mutations dans l’exon 18 (y compris la mutation DEPFRA D842V) de (2) Patients adultes présentant le GIST non résécable ou métastatique de quatrième ligne. Il s’agit de la première nouvelle demande d’inscription de médicaments acceptée par la NMPA, marquant une étape importante dans la transformation commerciale de l’entreprise.