L'inhibiteur d'AstraZeneca Kinase Koselugo (sélumétinib) a un effet significatif et continue de réduire le volume tumoral

Récemment, la marque ouverte II d'AstraZeneca a ciblé le médicament anticancéreux Koselugo (sélumétinib) pour le traitement du neurofibrome plexiforme (PN) symptomatique et non résécable chez les patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 (NF 1). L'essai SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) a été publié en ligne dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Le titre de l'article est: Selumetinib chez les enfants atteints de neurofibromes plexiformes inopérables.

NF 1 est une maladie génétique du système nerveux qui provoque la croissance des tumeurs sur les nerfs. Ces tumeurs (neurofibrome plexiforme) peuvent se développer n'importe où sur le corps, y compris le visage, les membres, autour de la colonne vertébrale et les zones du corps qui peuvent affecter les organes. Les symptômes liés à la neurofibromatose les plus courants comprennent la défiguration, la dysfonction motrice et la douleur. Les données de l'essai SPRINT Stratum 1 montrent que le traitement par Koselugo présente des avantages cliniques importants pour les patients, qui peuvent continuer à réduire le volume tumoral, à soulager la douleur, à améliorer la fonction quotidienne et la qualité de vie globale liée à la santé.

Koselugo est un nouvel inhibiteur oral de kinase qui a été approuvé par la FDA américaine à la mi-avril de cette année. Il est utilisé chez les patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type {{{1}} (NF 1) âgés de 2 ans ou plus pour traiter la NF 1 liée à la NF 1 liée à la neurofibromatose plex symptomatique et inopérable (PN). Il convient de mentionner que Koselugo est le premier médicament approuvé par la FDA américaine pour traiter la NF 1. Auparavant, Koselugo a obtenu la qualification de médicament orphelin (ODD) et la qualification de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de la NF 1. Koselugo est un inhibiteur de kinase, ce qui signifie qu'il agit via des enzymes clés, empêchant ainsi la croissance des cellules tumorales.

Neurofibrome du plexus (PN) (Source de l'image: cancerworld.info)

La NF 1 est une maladie rare qui est débilitante, progressive et provoque souvent une défiguration. Cette maladie débute généralement tôt dans la vie et est causée par des mutations ou des défauts de gènes spécifiques. NF 1 est généralement diagnostiqué au début de l'enfance. La NF 1 survient chez environ un bébé sur 3, 000 et se caractérise par des changements de couleur de la peau (pigmentation), des lésions nerveuses et osseuses et le risque de développer des tumeurs bénignes et malignes tout au long de la vie. {{ 3}} 0% à 50% des patients atteints de NF 1 ont un ou plusieurs neurofibromes plexiformes (PN). Le traitement principal de la PN est la résection chirurgicale. Malheureusement, en raison de l'emplacement ou du volume de ces tumeurs, de nombreux patients ne conviennent pas à la chirurgie. De plus, le NP réapparaît généralement après une résection chirurgicale optimale et représente donc un domaine important où les besoins médicaux ne sont pas satisfaits.

L'essai SPRINT Stratum 1 a été parrainé par le National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). L'essai a recruté 50 patients pédiatriques (âge médian 10. 2 ans, plage: {{{4}}. 5-17. 4). Ces enfants avaient une NF 1 et une PN inopérable (définie comme une PN qui ne peut pas être complètement retirée mais ne présente pas de risque grave pour le patient). Les symptômes liés à la neurofibromatose les plus courants sont la défiguration (cas 4 4), la dysfonction motrice (cas 33 ) et la douleur (cas 26 ). Dans l'essai, les patients ont pris Koselugo 25 mg / m 2 (dose recommandée approuvée) deux fois par jour jusqu'à ce que l'état se détériore ou que des effets indésirables inacceptables se produisent. Au cours de la période d'essai, les modifications du volume tumoral et les symptômes de la maladie liée à la tumeur du patient 0010010 # 39 ont été systématiquement évalués et le taux de réponse global (ORR) a été déterminé, défini comme suit: { {4}} - 6 mois par IRM confirmée rémission complète ou partielle (réduction du volume tumoral PN ≥ 20%).

Les données publiées sur NEJM montrent qu'en mars, 29, 2019, 35 des 50 patients avaient une rémission confirmée, c'est-à-dire le taux de rémission total (ORR) de Koselugo deux fois la monothérapie orale quotidienne était de 70% (n= 35 / 50), tous les patients ont une rémission partielle (PR). Parmi les 35 patients dont la rémission a été confirmée, 28 (80%) ont présenté une rémission soutenue (durée de rémission ≥ 1 an). En outre,

L'essai a également évalué l'impact de Koselugo sur d'autres résultats cliniques, y compris les changements dans les défauts, les symptômes et les troubles fonctionnels liés à la PN. Malgré la petite taille de l'échantillon de patients évaluant chaque morbidité liée à la PN (comme les défauts, la douleur, les problèmes de force et de mobilité, la compression des voies respiratoires, la déficience visuelle et le dysfonctionnement de la vessie ou des intestins), les déficiences, les symptômes et la fonction liés à la PN pendant le traitement les dommages ont également montré une amélioration.

Plus précisément: Après 1 année de traitement, le score d'intensité de douleur tumorale rapporté par le patient a diminué en moyenne de 2 points, ce qui est considéré comme ayant une amélioration cliniquement significative. De plus, les fonctions quotidiennes (38% et 50%, respectivement) et la qualité de vie globale liée à la santé (48% et 58%, respectivement) et la force (56%) et amplitude des mouvements (38%) dans les rapports des enfants et les rapports des parents Dans le résultat, une amélioration de la signification clinique a également été observée.

À un suivi de 3 ans, le taux de survie sans progression de la maladie dans le groupe de traitement de Koselugo était de 84%, contre 15% dans le groupe témoin d'histoire naturelle. Au cours de l'essai, 5 patients ont arrêté le traitement en raison des effets toxiques possibles liés à Koselugo et 6 patients se sont détériorés. Les réactions toxiques les plus courantes sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, l'augmentation asymptomatique des niveaux de créatine phosphokinase, les éruptions cutanées de type acnéique, la paronychie.

L'ingrédient pharmaceutique actif de Koselugo 0010010 # 39; est le sélumétinib, qui est un inhibiteur de kinase MEK 1 / 2 oral, puissant et sélectif. Le gène NF 1 code la neurofibromine (neurofibromine), qui régule négativement la voie RAS / MAPK et aide à contrôler la croissance, la différenciation et la survie des cellules. Des mutations dans le gène NF 1 peuvent entraîner la non-régulation de la voie de signalisation RAS / RAF / MEK / ERK, ce qui peut provoquer la croissance, la division et la réplication non contrôlées des cellules et la croissance tumorale. Le sélumétinib inhibe potentiellement la croissance tumorale en inhibant l'enzyme MEK dans cette voie. Actuellement, le sélumétinib est évalué dans des études cliniques en monothérapie et en association avec d'autres thérapies pour le traitement de plusieurs types de tumeurs.

le sélumétinib a été découvert par Array BioPharma et AstraZeneca a été autorisé en 2003 à obtenir des droits mondiaux exclusifs sur le composé. En juillet 2018, AstraZeneca et Merck ont ​​conclu une coopération stratégique en oncologie pour développer et commercialiser conjointement le sélumétinib et l'inhibiteur de PARP Lynparza à l'échelle mondiale. Actuellement, les deux parties mènent une étude clinique de phase I / II, SPRINT, pour explorer les avantages potentiels du sélumétinib chez les patients pédiatriques atteints de neurofibromes plexiformes (PN) inopérables liés à NF1.

La neurofibromatose de type 1 (NF 1) est une maladie génétique incurable avec une incidence d'environ 3 000 à 4 000 chez les nourrissons. La maladie est causée par une mutation spontanée ou une mutation génétique dans le gène NF 1 et est associée à de nombreux symptômes, notamment des amas mous (neurofibromes sous-cutanés) à la surface de la peau et dans la peau, la pigmentation de la peau (plaques de lait de café) , dans les tumeurs bénignes de la gaine nerveuse (neurofibromes plexiformes [PN]) peuvent également être provoquées chez 20% -50% des patients. Ces neurofibromes plexiformes (PN) peuvent provoquer des douleurs, des dysfonctionnements moteurs et des défigurations.

Les personnes atteintes de NF 1 peuvent rencontrer de nombreuses autres complications, telles que des difficultés d'apprentissage, une torsion et une flexion de la colonne vertébrale, une hypertension et une épilepsie. La NF 1 augmente également le risque d'une personne 0010010 # 39; d'autres cancers, notamment les tumeurs malignes du cerveau et des gaines nerveuses périphériques et la leucémie. Les symptômes de la maladie commencent tôt dans l'enfance et varient considérablement en gravité, ce qui peut réduire l'espérance de vie de 15 ans.

la source:Sélumétinib chez les enfants atteints de neurofibromes plexiformes inopérables