La FDA américaine approuve l’inhibiteur de RET Gavreto pour le traitement du cancer du poumon positif à la fusion RET

CStone Pharmaceuticals partenaire Blueprint Medicines a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé un médicament d’oncologie de précision, RET kinase inhibiteur Gavreto (pralsetinib), pour le traitement de la fusion RET-positif confirmé par la méthode de test approuvé par la FDA des patients adultes atteints de cancer du poumon métastatique non à petites cellules (NSCLC).

Le même jour, la FDA a également accepté la nouvelle demande de médicaments (NDA) de Gavreto pour le traitement du carcinome médullaire de ret-mutant (MTC) et du cancer de la thyroïde fusion-positif de RET, qui sera examiné par le projet pilote d’examen en oncologie en temps réel (RTOR). La FDA a accordé cet examen prioritaire de la NDA, et la date cible de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) est le 28 février 2021.

Il convient de mentionner que Gavreto est la seule thérapie ciblée RET qui est prise oralement une fois par jour, et il a montré une efficacité durable et un taux de rémission complet élevé chez les patients atteints de RET fusion-positive NSCLC. L’approbation est basée sur les données de réponse tumorale de l’étude ARROW de phase I/II. Les résultats montrent que indépendamment du partenaire de fusion de RET ou de la participation centrale de système nerveux, Gavreto est efficace dans les patients présentant le NSCLC fusion-positif de RET, et quelques patients ont réalisé la remise complète.

Selon l’accord de coopération avec Roche, Blueprint et Genentech de Roche commercialiseront conjointement Gavreto sur le marché américain. En juillet de cette année, les deux parties ont signé un accord de licence et de coopération de 1,7 milliard de dollars. Roche a obtenu les droits exclusifs de Gavreto en dehors des États-Unis (à l’exclusion de la Grande Chine) et les droits de commercialisation conjoints sur le marché des États-Unis. CStone Pharmaceuticals a la licence exclusive de Gavreto en Grande Chine.

Gavreto est une thérapie orale ciblée RET une fois par jour conçue et développée par Blueprint Medicines. Il peut inhiber sélectivement et fortement les changements de RET (fusions et mutations, y compris les mutations prévues de résistance aux médicaments) qui causent une variété de cancers, y compris environ 1 -2% des patients NSCLC. Actuellement, RET est l’un des sept biomarqueurs NSCLC qui peuvent être ciblés par les médicaments d’oncologie de précision approuvés par la FDA.

Gavreto est un comprimé de 100mg, et la dose de départ recommandée est de 400mg une fois par jour. Le test de biomarqueurs RET est le seul moyen d’identifier si les patients atteints de NSCLC métastatique sont admissibles au traitement gavreto. Les fusions RET peuvent être identifiées par les méthodes de détection des biomarqueurs disponibles, y compris le séquençage de nouvelle génération de tissus tumoraux ou de biopsies liquides. Dans le test ARROW, le séquençage de nouvelle génération, FISH ou d’autres méthodes sont utilisés pour détecter la fusion RET.

Basé sur les données de remise de tumeur de l’étude ARROW de phase I/II, Gavreto a reçu l’approbation accélérée de fda. L’approbation continue des indications du médicament dépendra de la vérification et de la description des avantages cliniques dans les essais cliniques de confirmation. Dans cette étude, les patients présentant le NSCLC fusion-positif de RET ont reçu Gavreto 400 mg une fois par jour. Les données ont montré : (1) Parmi les 87 patients qui avaient reçu une chimiothérapie contenant du platine, le taux de réponse objectif (ORR) était de 57 % (IC à 95 % : 46-68 %), le taux de réponse complet (CR) était de 5,7 %, et la durée de réponse (DOR) n’a pas encore été atteinte (IC 95 % : 15,2 mois, non estimable). (2) Parmi les 27 patients nouvellement traités qui n’ont pas reçu de chimiothérapie contenant du platine, l’ORR était de 70 % (IC à 95 % : 50-86 %), cr était de 11 %, et le DOR médian était de 9,0 mois (IC à 95 % : 6,3 mois, on ne peut pas estimer). L’étiquette médicamenteuse de Gavreto contient des avertissements et des précautions concernant les maladies pulmonaires/pneumonies interstitielles, l’hypertension, la toxicité hépatique, les saignements, le risque de guérison des plaies altérées et le risque de toxicité interstitielle.

La structure moléculaire du pralsetinib (source d’image : aobious.com)

Les fusions et mutations activées par ret sont des facteurs de maladie clés pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC. La fusion de RET implique environ 1-2% des patients de NSCLC, environ 10-20% des patients présentant le carcinome papillaire thyroïde (PTC), et les mutations de RET impliquent environ 90% des patients avec le MTC avancé. En outre, des changements de RET à basse fréquence ont également été observés dans le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas et d’autres cancers, et la fusion ret a également été observée chez les patients atteints de NSCLC résistant aux médicaments, EGFR-mutant.

pralsetinib est conçu par l’équipe de recherche de Blueprint Medicines sur la base de sa bibliothèque de composés exclusifs. Dans les études précliniques, le pralsetinib a toujours montré des titres sub-nanomolaires contre les fusions de gènes RET les plus courantes, activant des mutations et des mutations de résistance. En outre, la sélectivité du pralsetinib pour le RET est significativement améliorée par rapport aux inhibiteurs approuvés de multi-kinase. Parmi eux, l’efficacité du pralsetinib est plus de 90 fois supérieure à celle de VEGFR2. En inhibant les mutations primaires et secondaires, on s’attend à ce que le pralsetinib surmonte et empêche l’occurrence de la résistance clinique de drogue. Cette méthode de traitement devrait atteindre la remise clinique de longue durée dans les patients présentant différentes variantes de RET et a une bonne sécurité.

Il convient de mentionner qu’Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) est le premier inhibiteur approuvé du RET. Le médicament a été développé par Loxo Oncology, une société d’oncologie sous Eli Lilly et a été approuvé par la FDA américaine en mai de cette année. Il est utilisé pour traiter les patients atteints de trois types de tumeurs avec des altérations génétiques (mutations ou fusions) dans le gène RET: cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), carcinome médullaire de la thyroïde (MTC), d’autres types de cancer de la thyroïde.

En termes de médicaments, retevmo est pris par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture. Retevmo est le premier médicament thérapeutique approuvé spécifiquement pour les patients atteints de cancer portant des changements génétiques RET. Le médicament convient au traitement de : (1) Patients adultes atteints de NSCLC avancé ou métastatique; (2) Les patients atteints d’un MTC avancé ou métastatique qui ont plus de 12 ans et qui ont besoin d’un traitement systémique; (3) Sont âgés de plus de 12 ans et nécessitent un traitement systémique et sont radioactifs Les patients atteints d’un cancer de la thyroïde positif à la fusion RET avancé qui ont cessé de répondre à la thérapie à l’iode ou ne sont pas adaptés à la thérapie à l’iode radioactif. Il est particulièrement intéressant de mentionner que jusqu’à 50% des patients de RET fusion-positif nsclc peuvent avoir des métastases cérébrales tumorales. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales de base, Retevmo a montré un effet fort, avec la rémission intracrânienne (CNS-ORR) aussi haut que 91% (n =10/11).