Succès clinique de phase III de l'agoniste PPARδ du seladelpar!

CymaBay Therapeutics est une société biopharmaceutique au stade clinique dédiée au développement de thérapies innovantes pour les maladies du foie et les maladies chroniques avec des besoins médicaux hautement non satisfaits. Récemment, la société a annoncé les premiers résultats positifs de l'étude de phase III ENHANCE évaluant le seladelpar dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP).

Le seladelpar est un agoniste puissant et sélectif du récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR delta), qui a montré des effets anti-cholestotiques et anti-inflammatoires dans des études cliniques sur le traitement de la CBP. Les données de l'étude ENHANCE confirment que le seladelpar a un début rapide, une efficacité significative, une sécurité et une bonne tolérance. Il peut réduire rapidement et considérablement les taux sériques de phosphatases alcalines (ALP), a des effets anti-inflammatoires importants et peut réduire rapidement et considérablement les symptômes de démangeaisons. Ces résultats confirment le potentiel du seladelpar à devenir un traitement de pointe et révolutionnaire pour la CBP.

Sujal Shah, PDG et président de CymaBay Therapeutics, a déclaré: «Nous sommes très enthousiasmés par la sécurité et l'efficacité du seladelpar chez les patients atteints de CBP. Bien que l'étude ENHANCE ait été interrompue prématurément avant la fin de la période de traitement de 52 semaines, les 12 et 26 semaines. Ces résultats confirment les résultats que nous avons observés dans l'étude ouverte de phase II et contribuent à renforcer notre confiance dans notre redémarrage Dans l'étude de phase III PBC, le seladelpar a été utilisé comme nouveau traitement pour répondre aux besoins critiques non satisfaits des patients. Nous remercions tous les patients et chercheurs qui ont participé à l'étude ENHANCE et ont continué à soutenir nos efforts."

PBC (Source de l'image: Genfit.com)

ENHANCE est une étude mondiale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, recrutant un total de 265 patients atteints de CBP qui ont une réponse insuffisante à l'acide ursodésoxycholique (UDCA) (après traitement pendant au moins 12 mois, taux sérique de phosphatase alcaline [ALP] ≥ 1,67 x limite supérieure de la normale [ULN]) ou mauvaise tolérance à l'UDAC. Dans l'étude, ces patients atteints de CBP ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, par voie orale une fois par jour. Le principal indicateur de résultat de l'étude est la proportion de répondeurs, qui est définie comme suit: après 52 semaines de traitement, patients avec des taux d'ALP< 1,67="" x="" lsn="" et="" une="" diminution="" ≥="" 15%="" par="" rapport="" à="" la="" valeur="" initiale="" et="" aux="" taux="" de="" bilirubine="" totale="">

Étant donné que l'étude a été arrêtée prématurément et que le nombre de patients atteignant le délai de 52 semaines était faible, le principal indicateur de résultat a été révisé au délai de 3 mois avant le verrouillage de la base de données, et 167 des 265 patients ont atteint ce point dans le temps. . Une analyse clé supplémentaire a comparé le taux de normalisation de l'ALP et le fardeau du prurit tel qu'évalué par l'échelle d'évaluation numérique (NRS); ceux-ci ont également été ajustés à la période de 3 mois. Au départ, les taux moyens d'ALP du groupe placebo, du groupe 5 mg et du groupe 10 mg étaient respectivement de 293, 290 et 291 UI / L. Selon le score NRS (0-10) de prurit à l'examen de base ≥ 4 points, environ 30% des patients ont un prurit modéré à sévère. Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les trois groupes, représentant la population de patients atteints de CBP à haut risque.

Les résultats ont montré que le seladelpar atteignait le principal indice de résultat composite et était très statistiquement significatif: après 3 mois de traitement, 78,2% des patients du groupe 10 mg (n=55) et 57,1% des patients du groupe 5 mg (n=56) atteint Le principal résultat composite n'était que de 12,5% (p< 0,0001)="" dans="" le="" groupe="" placebo="" (n="56)." chez="" les="" patients="" traités="" par="" seladelpar,="" une="" diminution="" rapide="" et="" dose-dépendante="" de="" l'alp="" a="" été="" observée="" dès="" un="" mois,="" et="" la="" diminution="" moyenne="" dans="" le="" groupe="" 10="" mg="" (n="78)," 5="" mg="" (n="78)" et="" le="" groupe="" placebo="" (n="78)" ils="" sont="" respectivement="" de="" 38%,="" 30%="" et="" 2%.="" l'effet="" anti-cholestatique="" du="" séladelpar="" a="" été="" confirmé.="" 27,3%="" des="" patients="" du="" groupe="" 10="" mg="" avaient="" des="" taux="" d'alp="" normalisés="" à="" 3="" mois,="" contre="" 0%="" dans="" le="" groupe="" placebo="">< 0,0001).="" à="" 6="" mois,="" ces="" paramètres="" ont="" montré="" une="" tendance="" similaire,="" mais="" moins="" de="" patients="" ont="" atteint="" ce="" stade="" de="">

Chez les patients avec NRS ≥ 4, le seladelpar a également montré une réduction significative et dose-dépendante des démangeaisons après seulement 3 mois de traitement par rapport au placebo. Le NRS du prurit dans le groupe 10 mg a été réduit en moyenne de 3,2 points par rapport à la valeur de départ, tandis que le groupe placebo a eu une réduction moyenne de 1,6 point (p<>

A 3 mois de traitement, le seladelpar a également montré une forte activité anti-inflammatoire. La moyenne d'alanine aminotransférase (ALT) dans le groupe 10 mg a été réduite de 17%, contre 3% dans le groupe placebo (p< 0,05).="" l'effet="" du="" traitement="" au="" seladelpar="" sur="" la="" γ-glutamyltransférase="" (ggt)="" était="" également="" très="" significatif,="" avec="" une="" diminution="" de="" 36%="" dans="" le="" groupe="" 10="" mg="" et="" de="" 7%="" dans="" le="" groupe="" placebo=""><>

La bilirubine totale est restée stable dans les 3 groupes. Dans l'étude, le seladelpar a une bonne sécurité et une bonne tolérance. Les événements indésirables étaient similaires dans le groupe seladelpar et le groupe placebo. Aucune élévation du grade ALT ≥3 n'a été observée.

Structure moléculaire du seladelpar (source de l'image: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, professeur au Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center a commenté: «Les démangeaisons sont un symptôme inquiétant de la CBP, et jusqu'à 70% des patients ont éprouvé ce symptôme. Pour les patients présentant des démangeaisons modérées à sévères, son impact négatif sur la qualité de vie est significatif. Dans cet ensemble de données contrôlées, l'effet du séladelpar dans la réduction du prurit a fourni des avantages cliniquement significatifs à un grand nombre de patients, ce qui a été réalisé jusqu'à présent chez d'autres patients atteints de CBP dans le monde bien contrôlés. Cela n'a pas été confirmé dans l'étude. En l'absence de traitement reconnu pour le prurit cholestatique, le seladelpar a le potentiel de devenir une option de traitement révolutionnaire pour les patients atteints de CBP."

Le professeur Gideon Hirschfield, MD, Université de Toronto, a déclaré: «Les résultats de cette étude sont passionnants et donnent aux patients atteints de CBP un ​​sentiment d'optimisme. Les données de cette étude montrent que le seladelpar est sûr et tolérable, et son efficacité montre que le seladelpar a le potentiel de devenir le meilleur de sa catégorie parmi les patients atteints de CBP. Meilleure option de traitement. Dans l'industrie médicale, l'expérience de seladelpar a atteint un très haut niveau. Je crois que les chercheurs et les patients continueront à soutenir les efforts futurs de CymaBay pour rendre ce médicament thérapeutique révolutionnaire enfin disponible pour les patients atteints de CBP vivant partout."

La cholangite biliaire primitive (PBS) est une maladie hépatique auto-immune grave et potentiellement mortelle. Elle se caractérise par une altération du flux biliaire (cholestase) et une accumulation d'acides biliaires toxiques. Accompagné d'une inflammation et d'une destruction des voies biliaires intrahépatiques, il peut évoluer en fibrose, cirrhose et insuffisance hépatique. D'autres symptômes cliniques de la CBP comprennent la fatigue et les démangeaisons, qui peuvent être très invalidantes chez certains patients. La CBP est principalement une maladie féminine: 1 femme sur 1000 de plus de 40 ans est atteinte de CBP.

Seladelpar est un agoniste oral puissant et sélectif de PPARδ, qui est en cours de développement pour traiter la maladie du foie PBC et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Pour la PBC, le seladelpar a obtenu la désignation de médicament orphelin de la FDA américaine et de l'EMA de l'UE. En outre, seladelpar pour le traitement de la PBC a également obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) de la FDA&et la désignation de médicament prioritaire de l'EMA&(PRIME).