Le premier inhibiteur du facteur B de Novartis, l’inhibiteur de la PNSL023, pour traiter l’hémoglobine nocturne paroxystique (PNH), montre une forte efficacité !

Novartis a récemment annoncé de nouvelles données issues de l’étude clinique de phase II (NCT03439839) de LNP023 pour le traitement de l’hémoglobine nocturne paroxystique (PNH) lors de la réunion annuelle en ligne de l’Association européenne pour la transplantation de sang et de moelle (EBMT) en 2020. LNP023 est un premier inhibiteur oral, puissant, sélectif, du facteur B (FB). La PNH est une maladie du sang rare qui met la vie en danger, caractérisée par une hémolyse, une thrombose et une altération de la fonction de moelle osseuse, entraînant des symptômes débilitants, qui peuvent sérieusement affecter la qualité de vie des patients.

Les résultats annoncés lors de la réunion ont montré que, malgré la réception du traitement de l’inhibiteur du complément C5 Soliris (éculizumab), mais toujours active hémolyse, anémie, et transfusion de globules rouges chez les patients PNH, LNP023 comme un supplément de traitement à Soliris significativement amélioré la réponse hématologique et amélioré le niveau d’hémoglobine. Cessez d’utiliser Soliris et continuez d’utiliser LNP023 comme monothérapie, 7 patients sur 10 ont maintenu des niveaux d’hémoglobine, les biomarqueurs de l’activité de la maladie n’ont pas empiré, et il n’y avait aucun signe ou symptôme de l’hémolyse révolutionnaire.

Ospedale Moscati, chercheur principal de l’étude et professeur et chef du département d’hématologie et de BMT à l’Université Federico II de Naples, en Italie, a déclaré: « Cette étude montre que, malgré la réception de médicaments anticomplement de soins standard, les patients atteints de PNH qui sont encore anémiques et dépendants des transfusions sanguines En Chine, le traitement oral LNP023 peut éviter la transfusion sanguine et fournir des avantages cliniques significatifs. Ces données montrent clairement que le LNP023 peut contrôler le mécanisme d’hémolyse de cette maladie et a le potentiel de changer le mode de traitement de la PNH.

John Tsai, responsable du développement mondial des médicaments et médecin en chef de Novartis, a déclaré : « Ces résultats positifs de phase II sont prometteurs et ouvrent la voie à une évaluation plus poussée de la LNP023 orale en tant que monothérapie potentielle et norme de soins pour la PNH. Nous continuerons d’être ici. Développer lnp023 dans trois maladies, et d’explorer son application dans une série d’autres maladies liées au système de complément.

Structure chimique LNP023 (source d’image : medchemexpress.com)

LNP023 est un inhibiteur du premier facteur B du premier de sa catégorie, oral, puissant, sélectif et complémentaire (FB) qui peut lier directement, inversement et avec une forte affinité. Le facteur de complément B fait partie du pontage complémentaire du système immunitaire humain. À l’heure actuelle, LNP023 est en développement clinique pour le traitement de la PNH et une variété de maladies rénales qui sont impliqués dans le système de complément et ont de graves besoins non satisfaits, y compris la néphropathie IgA, complément 3 glomerulopathie (C3G), syndrome hémolytique atypique urémique, membrane Néphropathie.

Dans pnh, LNP023 agit sur l’amont de la voie terminale C5, qui non seulement empêche l’hémolyse intravasculaire, mais empêche également l’hémolyse extravasculaire. En ciblant la pathophysiologie intrinsèque, LNP023 peut avoir un avantage thérapeutique par rapport à la norme actuelle de soins. À l’heure actuelle, Novartis mène également une autre étude de phase II (NCT03896152) pour évaluer la LNP023 comme monothérapie pour les patients atteints de PNH qui n’ont pas reçu d’inhibiteurs du C5 (anti-C5 naïfs) et prévoit de commencer la phase III plus tard cette année. l’étude. Aux États-Unis et dans l’Union européenne, LNH023 a obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le traitement de la PNH et du C3G.

Complément d’activation cascade-PNH cible de modulation de traitement (photo de la littérature: PMC6060635)

L’étude de phase II (NCT03439839) annoncée lors de cette réunion est un essai séquentiel à deux cohortes, qui vise à évaluer l’effet de la LNP023 sur le traitement de l’inhibiteur du complément C5 Soliris (éculizumab), mais qui a encore une hémolyse active et des besoins Sécurité, efficacité, tolérance et pharmacocinétique/pharmacodynamique chez les patients atteints de PNH avec transfusion de globules rouges (cohorte 1: n=10). Le but principal de l’étude était d’évaluer l’effet de l’ajout de LNP023 au traitement standard (Soliris) dans la 13e semaine sur la réduction de l’hémolyse. Dans cette étude, après 13 semaines de traitement LNP023, les patients peuvent entrer dans une période d’expansion d’étude à long terme, qui inclut la possibilité de modifier ou d’arrêter le traitement de Soliris basé sur le jugement de l’investigateur.

Les données publiées lors de la réunion ont montré que chez les patients atteints de PNH qui étaient encore en hémolyse active malgré le traitement soliris, le traitement LNP023 a amélioré la réponse hématologique et les biomarqueurs de l’activité de la maladie. L’ajout de LNP023 au traitement de Soliris a entraîné une diminution significative de la déshydrogénase de lactate (LDH, un biomarqueur de l’hémolyse intravasculaire) et une amélioration significative de l’hémoglobine (Hb).

Par rapport à la valeur de référence de Soliris seulement, LNP023 a augmenté les niveaux de Hb de 2,87 g/dL (p<0.001). except="" for="" 2="" patients,="" the="" remaining="" patients="" (80%)="" achieved="" hb="" levels="" ≥12="" g/dl="" without="" blood="" transfusion.="" before="" lnp023="" treatment,="" all="" patients="" need="" red="" blood="" cell="">

Jusqu’à présent, après au moins 6 mois de traitement supplémentaire avec lnp023 stable, selon le jugement de l’enquêteur, 7 patients (70%) ont cessé d’utiliser Soliris et continuent d’utiliser LNP023 comme un seul traitement. Fait important, les niveaux d’hémoglobine (Hb) de tous les patients recevant la monothérapie de LNP023 sont restés inchangés, les biomarqueurs de l’activité de la maladie n’ont pas changé, et il n’y avait aucun signe ou symptôme de l’hémolyse de percée.

LNP023 a également montré une bonne sécurité et la tolérabilité, sans infections graves liées au traitement ou des événements thromboemboliques. Après la date limite pour les données fournies, un participant qui a eu la lymphopénie grave au début de l’étude a interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable grave (AE) de la maladie lymphoproliferative. Les effets indésirables les plus courants étaient les maux de tête, l’insomnie, la rhinite et la rhinorrhea.