Mieux que le bosutinib de Pfizer, le traitement oral de Novartis contre la leucémie a atteint le critère d'évaluation principal des essais cliniques de phase 3

Novartis a annoncé le 26 août que son traitement expérimental asciminib (ABL001) comparé à Pfizer bosutinib (BOSULIF) traiterait les patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positive (Ph + CML-CP) en phase chronique à 24 semaines. Le taux de réponse moléculaire primaire (MMR) présente un avantage statistiquement significatif. L'analyse préliminaire de l'étude clinique de phase 3 ASCEMBL a atteint le critère principal. Cela donne à Novartis plus d'espoir de gagner une nouvelle approbation de médicament pour lutter contre le développement de la résistance et de l'intolérance aux médicaments dans le traitement multiligne de la leucémie myéloïde chronique (LMC).

ASCEMBL est une étude clinique multicentrique, ouverte et randomisée de phase 3, qui vise à comparer les effets thérapeutiques du traitement oral par l'asciminib et le bosutinib chez des patients adultes atteints de LMC-CP en phase chronique Ph +. L'étude a recruté 234 patients atteints de LMC qui avaient été traités avec deux ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), y compris ceux qui avaient échoué ou étaient intolérants au traitement récent par ITK. Les patients ont été répartis au hasard en asciminib ou bosutinib par voie orale une fois par jour. À 24 semaines, les chercheurs ont évalué la diminution du nombre de gènes BCR-ABL dans le sang du patient&pour définir le MMR.

Novartis n'a pas partagé de données plus spécifiques, mais prévoit de soumettre les données d'essai à la prochaine conférence médicale et aux agences de réglementation pharmaceutique. La FDA américaine a accordé la qualification accélérée à l'asciminib. En juin de cette année, le PDG de Novartis, Vas Narasimhan, a déclaré qu'il prévoyait de soumettre une demande d'approbation de médicament au premier trimestre de 2021.

À l'heure actuelle, les médecins peuvent choisir entre le Gleevec et le Tasigna de Novartis, ainsi que des médicaments concurrents de BMS et Pfizer pour traiter les patients atteints de Ph + LMC-CP. La plupart des patients sont toujours en vie après 10 ans de traitement, mais la progression de la maladie est toujours inévitable. risques de. Bien que les patients résistants au traitement initial puissent passer à un autre TKI, de nombreuses thérapies approuvées ciblent le même site de liaison ATP sur la kinase ABL1. La similitude entre ces thérapies signifie que des mutations dans une région de la kinase peuvent rendre plusieurs médicaments inefficaces. Novartis développe l'asciminib plus espère qu'il peut combler le vide dans les approches thérapeutiques actuelles.

L'asciminib est un inhibiteur allostérique qui se lie au site myristoyle de la protéine BCR-ABL1. BCR-ABL est un gène de fusion formé par l'oncogène c-ABL sur le chromosome 9 humain et la région groupée des points de rupture sur le chromosome 22. La formation de BCR-ABL continuera d'activer les tyrosine kinases correspondantes et provoquera une prolifération cellulaire anormale, qui est une cible importante pour le traitement de la LMC. Cependant, depuis le lancement en 2001 du premier médicament à petite molécule imatinib (imatinib) ciblant BCR-ABL, plus d'une douzaine de mutations telles que T315I ont été trouvées dans sa cible et une résistance aux médicaments s'est développée. Les inhibiteurs de deuxième génération dasatinib et nilotinib ont une meilleure efficacité et sont efficaces contre la plupart des mutations, mais sont toujours inefficaces contre les mutations T315I. La nouvelle génération de bosutinib, un inhibiteur de BCR-ABL, est toujours inefficace contre la mutation T315I et provoquera de nouvelles mutations.

L'asciminib est différent des inhibiteurs de la kinase ABL1 actuellement approuvés car il ne se lie pas au site de liaison de l'ATP de la kinase, mais agit comme un inhibiteur allostérique, se liant à une poche vide sur un site du domaine de la kinase. La poche est normalement occupée par l'extrémité N-terminale myristoylée de ABL1 (voir figure ci-dessous). En se liant au site myristoyle, le médicament peut imiter l'effet du myristate et restaurer l'inhibition de l'activité kinase. En raison de la conformation unique de la poche de myristoyle, l'asciminib n'a qu'une sélectivité élevée pour ABL1 (et vraisemblablement ABL2 kinase) et cible à la fois le BCR-ABL1 naturel et le mutant, y compris le mutant T315I.

Une étude antérieure précédente a montré que l'asciminib est actif chez les patients atteints de LMC qui ont déjà été résistants aux ITK ou qui ont des effets secondaires inacceptables et qui ont reçu un grand nombre de traitements (y compris des patients qui ont échoué au traitement par le ponatinib et qui ont des mutations T315I). De plus, l'asciminib associé à l'imatinib a montré une efficacité initiale prometteuse chez les patients atteints de LMC qui ont déjà reçu au moins deux traitements par ITK et qui ont développé une résistance ou une intolérance, et présentent une bonne sécurité et une bonne tolérance.

Au cours du premier semestre de cette année, Novartis Tasigna a réalisé un chiffre d'affaires de près d'un milliard de dollars et Gleevec a réalisé un chiffre d'affaires de 617 millions de dollars. Pfizer Bosulif a également réalisé un chiffre d'affaires de 213 millions de dollars au premier semestre de cette année, soit une augmentation de 20% par rapport à la même période en 2019. Ces données montrent que la demande du marché pour la LMC n'est toujours pas satisfaite. L'asciminib fait actuellement l'objet de plusieurs essais cliniques, dans l'espoir d'aider les patients avec un traitement multiligne à travers la LMC. Si Novartis peut lancer le médicament en tant qu'option de traitement de première intention avantageuse, les opportunités commerciales seront considérablement augmentées.