Novartis 'pionnier siRNA cholestérol-abaissement du projet de phase III a été couronné de succès, réduisant considérablement LDL-C!

Novartis a récemment annoncé que les résultats de trois essais cliniques clés de phase III évaluant le premier petit médicament anticholestérol interférant (siRNA) inclisiran pour traiter l’hyperlipidémie chez les adultes ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Les trois essais ont atteint le point final principal. Les résultats ont montré que l’inclisiran a réduit le LDL-C durablement et efficacement après 2 doses d’injection sous-cutanée deux fois par an après la dose initiale de 2 doses. Dans 3 essais, l’inclisiran était semblable au placebo en toute sécurité et bien toléré.

Actuellement, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) examinent l’application de commercialisation d’inclisiran pour les artères qui reçoivent un traitement maximal toléré de réduction des lipides, mais les niveaux de LDL-C sont encore élevés Les patients adultes atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) ou d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). S’il est approuvé, l’inclisiran sera le premier et le seul médicament hypocholestérolémiant dans la catégorie siRNA.

inclisiran est un médicament pionnier de réduction du cholestérol siRNA développé par la société pharmaceutique The Medicines Company (TMC). Novartis a annoncé en novembre 2019 qu’elle allait acquérir TMC pour 9,4 milliards de dollars. La transaction a été conclue avec succès en janvier 2020. Vas Narasimhan, PDG de Novartis, a déclaré précédemment : « L’acquisition de TMC et d’Incisiran donne à Novartis une occasion unique d’utiliser une approche de la matière de vaccins pour ouvrir un nouveau chapitre dans le traitement de la principale cause mondiale de décès et d’invalidité. »

Maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) ou hypercholestérolémie familiale qui reçoivent la norme actuelle de traitement de soins mais n’atteignent pas les objectifs du cholestérol de lipoprotéine de basse densité (LDL-C) et font toujours face à un risque significatif d’événements cardio-vasculaires FH) Il y a des besoins médicaux réels non satisfaits parmi des patients. inclisran est un régime de médicaments sous-cutanés unique, deux fois par an, combiné de façon transparente avec des visites régulières de médecin de santé (HCP), peut améliorer la conformité des patients atteints d’ASCVD ou de FH, et améliorer le pronostic des patients.

-ÉTUDE ORION-10 et étude ORION-11 : menée chez les patients atteints de l’ASCVD (étude ORION-10), des patients équivalents au risque ASCVD ou ASCVD (ORION-11), bien que ces patients aient reçu la dose maximale tolérée de thérapie lipidique-abaissement Il a encore des niveaux élevés de LDL-C. Dans l’étude, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir l’inclisiran (dose de mg 300, une fois tous les 0 et 3 mois, injection sous-cutanée tous les 6 mois par la suite) ou le placebo tout en recevant leur dose maximale actuelle tolérée de thérapie lipidique-abaissement pendant 18 mois.

Les résultats ont montré que dans les études ORION-10 et ORION-11 : (1) Au 17ème mois de traitement, les niveaux de LDL-C du groupe de traitement inclisiran après correction de placebo ont été réduits de 52% et 50%, respectivement ; (2) Du traitement Du 3ème mois au 18ème mois, le niveau LDL-C du groupe de traitement inclisiran après correction de placebo a diminué de 54% et 49%, respectivement. (3) Les événements indésirables qui se sont produits pendant le traitement étaient généralement semblables dans le groupe inclisiran et le groupe de placebo.

-ORION-9 étude : réalisée dans les patients présentant l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), ces patients ont toujours des niveaux élevés de LDL-C en dépit de recevoir la dose maximale tolérée de thérapie lipidique-abaissement. HeFH est une maladie génétique rare qui peut causer des niveaux élevés de LDL-C et conduire à l’apparition précoce de l’ASCVD. Dans cette étude, les patients ont été aléatoirement assignés pour recevoir leur dose maximale maximale actuelle de thérapie lipidique-abaissement, tout en recevant l’inclisiran (dose de mg 300, une fois tous les 0 et 3 mois, et tous les 6 mois après l’injection sous-cutanée) ou le placebo pendant 18 mois.

Les résultats ont montré que : (1) À 17 mois de traitement, les niveaux de LDL-C placebo-corrigés dans le groupe de traitement inclisiran ont été réduits de 50%; (2) De 3 mois à 18 mois de traitement, le groupe de traitement inclisiran a été traité avec le placebo Le niveau LDL-C après la correction d’agent a été réduite de 45%; (3) LDL-C de tous les génotypes FH a été considérablement réduit. (4) Les événements indésirables qui se sont produits pendant le traitement étaient généralement semblables dans le groupe inclisiran et le groupe de placebo.

inclisiran est la première thérapie hypocholestérolémiante dans la catégorie des petits ARN interférants (siRNA ou monsieur-non), ciblant la proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9), qui est un mécanisme clé pour le corps de réguler LDL-C. La protéine PCSK9 peut réduire la capacité du foie à effacer le cholestérol lipoprotéine de basse densité (LDL-C) du sang, et le LDL-C est reconnu comme le principal facteur de risque de maladie cardiovasculaire (MCV). La cible PCSK9 fournit un tout nouveau modèle de traitement contre LDL-C et est considérée comme la plus grande avancée dans le domaine de l’abaissement des lipides après les statines (comme Lipitor).

Jusqu’à présent, deux anticorps monoclonals ciblant l’inhibition de la protéine PCSK9 ont été approuvés pour la commercialisation, à savoir Le Repatha d’Amgen et le Praluent de Sanofi / Regeneron. Contrairement aux médicaments inhibiteurs de l’anticorps monoclonal PCSK9, comme un médicament RNAi, l’inclisiran fonctionne en arrêtant directement la production de protéines PCSK9 dans le foie. inclisiran est un siRNA qui utilise le processus naturel de l’interférence humaine d’ARN pour combiner avec la protéine PCSK9 codant de l’ARNm, qui réduit le niveau d’ARNm et empêche le foie de produire la protéine PCSK9 par interférence d’ARN, améliorant ainsi la capacité du foie à enlever le LDL-C du sang, et à réduire les niveaux de LDL-C.

Actuellement, inclisiran est dans le développement clinique de phase III, évaluant la capacité du traitement de dosage deux fois par an pour réduire LDL-C. inclisiran a été développé par Alnylam Pharmaceuticals à l’aide de sa technologie de conjugaison chimique exclusive ESC-GalNAc. Cette technologie peut modifier le GalNAc chimiquement sur les fragments d’ARN afin d’améliorer la stabilité et de promouvoir l’administration ciblée de médicaments par le foie. La Medicines Company (TMC) a signé un accord de licence et de coopération avec Alnylam, et a obtenu les droits mondiaux de développement, de production et de commercialisation d’inclisiran.

Bien qu’il soit à la traîne par rapport aux autres inhibiteurs du PCSK9, la période d’entretien inclisiran ne nécessite que deux administrations sous-cutanées par an, ce qui en fait une bonne occasion de pénétration du marché sur le marché des médicaments hypocholestérolémiants. Le Credit Suisse avait précédemment prédit que le chiffre d’affaires annuel mondial d’Inclisiran en 2024 atteindra 1,13 milliard de dollars.