Journal of Medicinal Chemistry : découverte de composés anti-allergiques o-aminopyridinealcynyles

Les maladies allergiques sont des maladies chroniques. Les maladies allergiques courantes comprennent les allergies alimentaires, les allergies médicamenteuses, la rhinite allergique, l'asthme, l'urticaire, l'eczéma, la conjonctivite allergique et la dermatite atopique. Le corps produit des anticorps IgE spécifiques contre les antigènes. caractéristique. En raison des facteurs pathogènes complexes des maladies allergiques, les médicaments anti-allergiques sont principalement utilisés pour corriger le déséquilibre du système immunitaire du corps's et inhiber l'inflammation allergique. Cependant, les médicaments présentent des inconvénients tels que des effets secondaires importants, une cible unique et un faible taux de réponse.

À l'heure actuelle, le traitement de base pour contrôler et inhiber l'inflammation allergique est la thérapie par anticorps, qui est utilisée pour le traitement de certains patients atteints de maladies allergiques graves et incontrôlables. Cependant, cette thérapie présente des problèmes tels qu'un cycle de traitement long, une mauvaise observance du patient et un coût élevé. Par conséquent, le développement de nouveaux médicaments anti-allergiques à petites molécules avec une forte activité anti-allergique et de faibles effets indésirables a une valeur d'application clinique.

Le groupe de Hu Youhong's, chercheur à l'Institut des matières médicales de Shanghai, Académie chinoise des sciences, a développé une série d'inhibiteurs de kinases à petites molécules diarylalkynyl avec des caractéristiques structurelles, tels que les inhibiteurs de FGFR (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126 : 122-132.), un nouvel inhibiteur sélectif du CSF-1R anti-inflammatoire (J. Med. Chem., 2020, 63(3) : 1397-1414.).

Sur cette base, le groupe de recherche Hu Youhong's et le groupe de recherche Tang Wei (chercheur)'s ont coopéré pour effectuer un criblage phénotypique axé sur l'activité anti-allergique de composés représentatifs de la bibliothèque de kinases sur un modèle de mastocyte, et a découvert que les inhibiteurs de kinase ont de fortes propriétés anti-allergiques. Les effets allergiques, et grâce au criblage phénotypique pour étudier la relation structure-activité fine, un nouveau type de composé anti-allergique puissant a été découvert. Parmi eux, les composés représentatifs ont une activité anti-allergique significative à la fois dans les RBL-2H3 et les mastocytes primaires murins (PMC), et ont un grand index thérapeutique (RBL-2H3 : IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM ; PMC : IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). De plus, le composé peut inhiber de manière significative les voies de signalisation associées de l'activation et de la sensibilisation des mastocytes, et possède de bonnes propriétés PK.

L'efficacité in vivo montre que le composé a des effets significatifs dans les modèles murins d'hypersensibilité systémique passive (PSA) et d'inflammation allergique pulmonaire induite par les acariens, et a une faible toxicité ; des composés représentatifs ont passé avec succès l'analyse préliminaire du zymogramme et la comparaison d'expériences avec l'inhibiteur de SFK (Src famille kinases) SU6656 a montré que ces composés exercent une activité anti-allergique en inhibant les SFK. Cette recherche fournit de nouvelles idées pour le développement de nouveaux médicaments de traitement clinique anti-allergiques, sûrs et efficaces.