Inhibiteur derazantinib dans le traitement du cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA) : le taux de contrôle de la maladie est de 74,8% !

Basilea Pharmaceuticals, partenaire de Sinovant Sciences, a récemment annoncé les dernières données de rémission de la cohorte 1 de l'étude FIDES-01 du médicament anticancéreux ciblé derazantinib pour le traitement du cholangiocarcinome. Dans cette cohorte, les patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA) avec fusion du gène FGFR2 sont en cours d'évaluation pour l'effet anti-tumoral du dérazantinib. Les données d'efficacité positives de cette cohorte ont confirmé la preuve de concept clinique du dérazantinib en monothérapie pour l'iCCA.

Le dérazantinib est un inhibiteur oral pan-FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes) en cours de développement pour traiter l'iCCA et d'autres types de tumeurs présentant une fréquence élevée de mutations du FGFR.

Selon l'annonce publiée par Lunsheng Pharmaceutical, la demande d'essai clinique (CTA) du dérazantinib en Chine a été officiellement approuvée fin avril 2019, permettant le traitement de la fusion du gène FGFR2 positive et au moins le traitement systémique de première ligne a échoué non résécable ou avancé. cholangiocarcinome intrahépatique (ICCA) Essais cliniques enregistrés de sujets. À l'échelle mondiale, la Chine est l'un des pays où l'incidence d'iCCA est la plus élevée.

Les premiers résultats de la cohorte d'étude 1 ont été annoncés début février 2021. La dernière analyse basée sur le seuil de données d'avril 2021 est maintenant terminée, montrant que le taux de réponse objective (ORR) est passé de 20,4 % à 21,4 %. le taux de contrôle de la maladie (DCR) est passé de 72,8 % à 74,8 %, et la survie médiane sans progression (SSP) est passée de 6,6 mois à 7,8 mois, ce qui confirme encore l'efficacité cliniquement pertinente du dérazantinib en monothérapie dans cette indication. Dans cette cohorte, le dérazantinib est sûr et présente une faible incidence d'effets secondaires rétiniens, de stomatite, de syndrome main-pied et de toxicité pour les ongles.

À l'heure actuelle, la cohorte 2 a également bien progressé. La cohorte a recruté des patients atteints d'iCCA avec une mutation ou une amplification du gène FGFR2, qui a atteint environ 50 % de l'objectif de recrutement. Les résultats définitifs de cette cohorte seront annoncés au premier semestre 2022.

Le Dr Marc Engelhardt, directeur médical de Basilea, a déclaré : « Nous sommes très satisfaits des résultats plus matures de la première cohorte de patients entièrement recrutés (cohorte 1) dans l'étude FIDES-01. La survie sans progression (SSP) de 7,8 mois est que les inhibiteurs du FGFR se situent dans la limite supérieure de la SSP rapportée dans cette population de patients. De plus, le dérazantinib est sans danger. Dans l'ensemble, ces résultats soulignent les bénéfices et les risques du dérazantinib en monothérapie dans le cholangiocarcinome."

Structure moléculaire du dérazantinib (source photo : Wikipedia)

Le dérazantinib a été développé par ArQule, et Basilea a obtenu une licence pour le dérazantinib d'ArQule en avril 2018. Aux États-Unis et dans l'Union européenne, le derazantinib a obtenu la désignation de médicament orphelin pour le traitement de l'iCCA.

Le dérazantinib est un puissant inhibiteur oral à petites molécules de la famille des kinases FGFR, qui a une forte activité sur les FGFR1, 2 et 3. Par conséquent, le médicament est appelé inhibiteur de la kinase pan-FGFR (pan-FGFR). La FGFR kinase est un moteur clé de la prolifération, de la différenciation et de la migration cellulaire. Les modifications du FGFR, telles que la fusion de gènes, la surexpression ou la mutation, ont été identifiées comme des cibles thérapeutiques potentiellement importantes pour divers cancers, notamment le cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA), le cancer urothélial (vessie), le cancer du sein, le cancer gastrique et le cancer du poumon.

La littérature scientifique actuelle montre que des modifications du FGFR surviennent dans 5 à 30 % de ces cancers. De plus, le dérazantinib peut inhiber la kinase du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R). Le signal médié par le CSF1R est très important pour maintenir les macrophages promoteurs de tumeurs, il a donc été identifié comme une cible potentielle des médicaments anticancéreux. De plus, les données précliniques montrent que le blocage du CSF1R peut rendre les tumeurs plus réactives à l'immunothérapie par point de contrôle des lymphocytes T, y compris l'immunothérapie par point de contrôle ciblant PD-L1/PD-1.

Le cholangiocarcinome (CCA) est la malignité biliaire la plus fréquente et la deuxième malignité hépatique la plus fréquente après le carcinome hépatocellulaire (CHC). Selon la localisation anatomique, le CCA est divisé en intrahépatique (iCCA), périhépatique (pCCA) et extrahépatique (eCCA). iCCA provient du système des voies biliaires intrahépatiques et forme une masse intrahépatique. iCCA est un cancer agressif. Le taux de survie moyen à 5 ans des patients diagnostiqués avec une maladie précoce n'est que de 15 %.

Actuellement, Basilea fait l'objet d'une étude d'enregistrement mondiale (NCT03230318) pour évaluer le dérazantinib en tant que traitement de deuxième intention pour les patients iCCA positifs pour la fusion FGFR2. En outre, la société évalue également le dérazantinib pour le traitement du cancer urothélial (CU) avancé et du cancer gastrique avancé avec des gènes FGFR anormaux.