Recherche sur les cellules : développement d'une nouvelle génération de promédicaments d'IL-15 à haute efficacité et à faible toxicité restreinte aux tumeurs

Cell Research a publié en ligne un article de recherche. professeur au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas. Recherche et développement d'une nouvelle génération de promédicaments d'IL-15 à haute efficacité et à faible toxicité restreinte aux tumeurs.

À l'heure actuelle, la plupart des immunothérapies tumorales se concentrent sur le blocage des signaux immunosuppresseurs ou l'activation des signaux immunostimulants. Cependant, une toxicité grave liée au traitement et un mauvais contrôle tumoral causé par une distribution non ciblée sur la tumeur limitent l'application clinique de l'immunothérapie. L'IL-2 est une cytokine pléiotrope capable de développer les cellules T et les cellules NK. L'IL-2 peut également activer les cellules T immunosuppressives (cellules T régulatrices, Treg), induire la mort des cellules T effectrices (mort cellulaire induite par l'activation, AICD), stimuler les cellules endothéliales vasculaires et produire des effets secondaires graves, elle n'a donc pas été appliquée en clinique. Par rapport à l'IL-2, l'IL-15 présente les avantages suivants dans le traitement des tumeurs : l'IL-15 peut éviter la mort cellulaire induite par l'activation et induire la production et la prolifération à l'état d'équilibre de cellules T mémoire à durée de vie plus longue ; IL-15 ne se développera pas Augmenter les cellules Treg; L'IL-15 n'agit pas sur les cellules endothéliales vasculaires pour provoquer des effets secondaires systémiques. Par conséquent, l'IL-15 est actuellement une cytokine potentielle d'immunothérapie tumorale. Cependant, les récepteurs de l'IL-15 sont largement exprimés dans les tissus périphériques, et l'administration par injection d'IL-15 peut provoquer des effets secondaires toxiques et limiter l'effet thérapeutique des tumeurs. Sur la base de l'activité immunomodulatrice de l'IL-15, les chercheurs ont conçu pour la première fois un promédicament antitumoral hautement efficace et peu toxique, la pro-IL-15. Les chercheurs ont connecté le domaine extracellulaire de l'IL-15Rβ à l'extrémité N-terminale de l'IL-15 via un polypeptide substrat de la protéase de la matrice métallique-14 (qui est fortement exprimée dans les tissus tumoraux et faible dans les tissus normaux) pour la réversibilité. Pour bloquer l'activité de l'IL-15. Pro-IL-15 est dans un état fermé à la périphérie pour éviter la libération d'activité et provoquer une toxicité; lorsque le médicament pénètre dans le tissu tumoral, la métalloprotéinase-14 hautement exprimée dans la tumeur digère et clive le segment peptidique de connexion, libère l'activité de l'IL-15 et active la réaction d'immunité anti-tumorale.

Pro-IL-15 réduit la toxicité systémique en bloquant l'activation et l'expansion des cellules NK périphériques et des cellules T, mais conserve une capacité anti-tumorale efficace. L'effet anti-tumoral de la Pro-IL-15 dépend des cellules T CD8+ et de la molécule effectrice IFN-γ intrinsèquement présente dans la tumeur. Le traitement à la pro-IL-15 augmente considérablement les cellules T TCF1+Tim-3-CD8+ de type cellules souches dans les tissus tumoraux et aide à surmonter la tolérance au blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). De plus, dans le"froid" modèle tumoral avec moins d'infiltration de cellules immunitaires tel que TUBO, la pro-IL-15 combinée à une thérapie ciblée par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) produit un effet thérapeutique anti-tumoral synergique, indiquant que la pro-IL-15 aide à surmonter la résistance à la thérapie ciblée. Cette recherche résoudra le problème des effets toxiques et secondaires importants rencontrés dans l'application clinique des cytokines, et a une importance directrice importante pour surmonter la tolérance au traitement bloquant le point de contrôle immunitaire et améliorer l'efficacité des médicaments ciblés.