Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibiteur Inrebic approuvé par l’UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) a récemment annoncé que la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise sur le marché complète pour Inrebic (fedratinib), un inhibiteur très sélectif du JAK2 pour la myélofibrose primaire et la polycythémie vera Post-myelofibrosis, thrombocythémie primaire, les patients adultes atteints de myélofibrose, de traitement de la splenomegaly liée à la maladie (élargissement de la rate) ou de symptômes, y compris les patients qui n’ont pas reçu d’inhibiteurs de JAK (patients naïfs inhibiteurs du JAK) et les patients qui ont été traités avec du ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, novartis/incyte inhibiteurs oraux JAK1/JAK2) (patients traités avec des inhibiteurs du JAK).

Il convient de mentionner qu’Inrebic est le premier nouveau traitement pour la myélofibrose en Europe au cours des 10 dernières années, et ce sera également la première fibre de moelle osseuse qui a échoué traitement au ruxolitinib, est intolérant au ruxolitinib, ou est initialement traitée avec des inhibiteurs jak. La thérapie orale une fois par jour qui réduit considérablement le volume de la rate et le fardeau des symptômes chez les patients atteints de morphologie. Au cours des dix dernières années, le ruxolitinib n’a pas été utilisé pour traiter les patients atteints de myélofibrose avancée. Cette maladie rare de moelle osseuse est caractérisée par la faiblesse et la splendeur.

Inrebic a été acquise par l’acquisition de Xinji par Bristol-Myers Squibb pour 74 G$ US. En août 2019, Inrebic a été approuvé par la FDA des États-Unis pour une utilisation dans le traitement de la moelle osseuse primaire ou secondaire (post-polycythémie ou thrombocythémie post-essentielle) à risque intermédiaire (intermédiaire-2/à haut risque) du traitement de la moelle osseuse chez les patients adultes atteints de fibrose. Inrebic a été approuvé par le processus d’examen prioritaire de la FDA et a déjà obtenu la désignation de médicament orphelin. De plus, Inrebic a également été approuvé par le Canada.

La myélofibrose est une maladie grave de la moelle osseuse qui détruit la production normale de cellules sanguines de l’organisme. Cette approbation fait d’Inrebic le premier nouveau médicament pour la myélofibrose approuvé par la FDA des États-Unis au cours de la dernière décennie, et fournira aux patients une nouvelle option de traitement oral une fois par jour. En 2011, jakafi (ruxolitinib), inhibiteur du JAK1/JAK2 de Novartis/Incyte, a été approuvé par la FDA et est devenu le premier médicament à traiter la myélofibrose, qui a été prise oralement deux fois par jour.

Il convient de noter que l’information sur la prescription du produit d’Inrebic est accompagnée d’un avertissement de boîte noire, indiquant le risque d’encéphalopathie grave et mortelle (lésions cérébrales ou dysfonctionnement), y compris celle de Wernicke. Dans les études cliniques, 1,3% (n=8/608) des patients recevant le traitement inrebic ont développé l’encéphalopathie grave, dont 0.16% (n=1/608) sont morts. Wernicke' l’encéphalopathie de s est une urgence neurologique provoquée par une insuffisance de thiamine (vitamine B1). Tous les patients devraient être examinés pour des niveaux de thiamine avant de commencer le traitement inrebic et périodiquement pendant le traitement. Les patients souffrant d’insuffisance de thiamine ne peuvent pas commencer le traitement ; la thiamine doit être complétée avant le traitement. Si l’encéphalopathie est suspectée, la thérapie inrebic devrait être arrêtée immédiatement et la thiamine parentérale devrait être commencée. Surveillez jusqu’à ce que les symptômes disparaissent ou s’améliorent et que les niveaux de thiamine se normalisent.

Cette approbation est basée sur les résultats de l’étude JAKARTA et de l’étude JAKARTA2. La chercheuse de ces deux études, la Dre Claire Harrison, MD, professeure d’hématologie au Guy and St Thomas National Health Trust de Londres, a déclaré : « La myélofibrose est une maladie grave de la moelle osseuse qui affaiblit habituellement les gens. Il n’existe qu’un seul régime de traitement approuvé. Les données cliniques montrent que le traitement inrebic a comme conséquence une réduction médicalement significative du volume et des symptômes de rate dans les patients qui ont subi le traitement de ruxolitinib et ont progressé ou n’ont pas encore reçu le traitement d’inhibiteur de JAK. Dans l’Union européenne, environ tous les 10 ans par an Une personne sur 10 000 reçoit un diagnostic de myélofibrose, et l’approbation d’aujourd’hui offre une nouvelle option importante aux patients qui ont encore un besoin urgent de nouvelles thérapies.

Le projet de développement d’Inrebic se compose de multiples études (y compris l’étude clinique de phase III JAKARTA et l’étude clinique de phase II JAKARTA2). Un total de 608 patients ont reçu au moins un traitement (gamme de dose : 30mg à 800mg), dont 459 cas de patients myelofibrosis, y compris 97 patients qui avaient précédemment reçu le traitement de Jakafi.

L’approbation de l’UE est basée sur les résultats des études JAKARTA et JAKARTA2. JAKARTA est une étude randomisée contrôlée par placebo chez 289 patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire qui n’ont pas été précédemment traités avec des inhibiteurs de JAK. Il a évalué deux doses (400mg et 500mg) d’Inrebic par rapport à l’efficacité et l’innocuité du placebo. Les résultats ont montré qu’après la fin du sixième cycle de traitement, 37% (n=35/96) patients dans le groupe inrebic de dose de 400mg ont eu une réduction de ≥35% dans le volume de rate comparé à la ligne de base, et 40 % (n=36/89) patients présentant des symptômes globaux de myélofibrose Les scores ont été améliorés de ≥50 % par rapport à la ligne de base, et le groupe placebo était de 1 % (n=1/96) et de 9 % (n=7/81), et les données étaient statistiquement significativement différentes (tous deux p<>

JAKARTA2 est une étude à bras unique et ouverte menée chez 97 patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire qui ont déjà été traités avec Jakafi pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’Inrebic (dose de départ 400mg). Les résultats ont prouvé que le traitement inrebic a montré un taux de réponse médicalement significatif. Parmi les patients ayant l’intention de traiter (ITT, n=97), 31% des patients ont eu la réduction de volume de rate ≥35% après le sixième cycle du traitement. De ces 97 patients, 79 (81%) répondait aux critères plus étroits de résistance ou d’intolérance de Jakafi. Dans cette cohorte, la proportion de patients présentant une réduction du volume de la rate ≥35 % à la fin du 6e cycle était de 30 % (IC à 95 % : 21, 42), ce qui était conforme au taux de réponse observé dans la population d’ITT. De plus, dans la population itt (IC à 95 %: 18, 37) et chez les patients inclus dans l’analyse des critères de sténose (IC à 95 % : 17, 39), la proportion de patients présentant un taux de rémission des symptômes ≥ 50 % était de 27 %.

Structure moléculaire du fedratinib (source d’image : Wikipedia)

L’ingrédient pharmaceutique actif d’Inrebic est le fedratinib, qui est un inhibiteur oral de kinase qui est actif contre la kinase 2 (JAK2) et la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type sauvage et activée par mutation. fedratinib est un inhibiteur sélectif de JAK2. Par rapport aux membres de la famille JAK1, JAK3 et TYK2, il a un effet inhibiteur plus élevé sur JAK2. L’activation anormale de JAK2 est associée aux tumeurs myeloproliferative (MPN), y compris la myelofibrosis et le polycythemia vera.

Dans les modèles cellulaires qui expriment des mutations pour activer JAK2 ou FLT3, le fedratinib peut réduire la phosphorylation des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STAT3/5), inhiber la prolifération cellulaire et induire la mort cellulaire apoptotique. Dans un modèle de souris de la maladie myeloproliferative conduite par JAK2V617F, fedratinib a bloqué la phosphorylation de STAT3/5, survie améliorée, et symptômes maladie-connexes améliorés, y compris le leukopenia, l’hématocrit, la splendeur, et la fibrose.