Une nouvelle génération de tyrosine kinase inhibiteur repotrectinib: taux de rémission totale de 93%!

Le partenaire de Zai Lab, Turning Point Therapeutics, a récemment annoncé le repotrectinib, un médicament anticancéreux ciblé, pour l’enregistrement du cancer du poumon Phase 2 Trident lors de la 21e Conférence mondiale sur le cancer du poumon (WCLC) organisée par l’Association internationale pour la recherche sur le cancer du poumon en 2020 -1 Mise à jour des résultats à mi-parcours de l’étude. L’étude a été réalisée chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules ros1 positif (NSCLC) qui n’avaient pas encore reçu d’inhibiteur de la kinase tyrosine (traitement initial TKI), et l’efficacité et l’innocuité du repotrectinib sont évaluées.

Au total, 15 patients ont été inscrits dans la phase 2 de l’étude. L’analyse préliminaire de l’efficacité a montré que le taux de réponse objectif (ORR) confirmé par l’évaluation du médecin était de 93 % (IC à 95 %: 68-100); dans la partie de phase 1 (dose égale à ou l’ORR confirmé était de 91% (IC à 95% : 71-99) chez 22 patients avec plus élevé que la dose de phase 2) et la phase 2.

Mohammad Hirmand, MD, médecin en chef de Turning Point Therapeutics, a déclaré: « Ces données mises à jour confirment notre conviction que le repotrectinib a le potentiel de devenir la meilleure option de traitement pour les patients atteints de ROS1-positive TKI pour le traitement initial du cancer du poumon avancé non à petites cellules. Jusqu’ici, nous avons approximativement 40 patients présentant ROS1-positif TKI à une dose égale ou supérieure à la dose de phase 2 ont été inscrits dans les parties de phase 1 et de phase 2 de l’étude TRIDENT-1. Après notre mise à jour des données en août dernier, le nombre de patients inscrits est encourageant Nous nous réjouissons à la suite d’une réunion de type B avec la FDA au cours du premier semestre de cette année afin de discuter de la prochaine étape de l’enregistrement durectinib dans cette population.

En utilisant le 31 décembre 2020 comme date limite, la mise à jour provisoire préliminaire de l’efficacité de l’étude TRIDENT-1 comprenait 22 patients TKI-positifs et naïfs du NSCLC de la phase 1 de l’étude (dose égale ou supérieure à la dose de phase 2) Et la partie de phase 2 a été effectuée au moins 2 scans après la ligne de base. La rémission du patient dans la phase 2 de l’étude a été déterminée par l’évaluation du médecin. La mise à jour de l’innocuité à moyen terme comprend un total de 185 patients des parties de phase 1 et de phase 2 de l’étude, en utilisant le 30 octobre 2020 comme date limite.

Parmi les 15 patients traités dans le traitement partiel de phase 2, 14 patients ont réalisé un ORR confirmé de 93% (IC de 95% : 68-100). Au moment de la coupure de données, un non-répondeur recevait toujours le traitement, son état était stable, et le volume de tumeur a été réduit de 13%. En outre, des 14 patients qui ont réalisé la remise partielle (PR) à la date limite de données, 1 cas a eu une remise complète confirmée (CR).

La durée de la rémission est de 1,3+ à 7,4 mois et plus, la durée du traitement est de 3,7+ à 10,9 mois et 14 patients sur 15 reçoivent toujours un traitement. À la date limite, un autre patient (non inclus dans le calcul confirmé d’ORR) a eu une réponse partielle non confirmée et recevait le traitement et attendait un balayage de diagnostic. La date limite précédente de mise à jour en deux phases de l’entreprise est le 10 juillet 2020. Parmi 7 patients, l’ORR confirmé était 86% (IC de 95%: 42-100).

Sur les 22 patients mis en commun de la phase 1 et de la phase 2, 20 cas étaient en rémission, et l’ORR confirmé était de 91% (IC à 95%: 71-99). Parmi les 7 patients qui ont reçu des doses partielles égales ou supérieures aux doses partielles de phase 2, la durée du traitement était de 10,9 à 37,3 mois, avec une médiane de 30,9 mois. Parmi eux, le temps de traitement de 4 patients a dépassé 30 mois.

Le repotrectinib était généralement bien toléré chez 185 patients traités dans la phase 1 et la phase 2 de l’étude. Les effets indésirables (TEAE) pendant le traitement chez plus de 15 % des patients étaient des étourdissements (58 %), une dysphagie (43 %), une constipation (32 %), une dyspnée (31 %), une fatigue (27 %), une paresthésie (25 %), une anémie (22 %), des nausées (20 %) et faiblesse musculaire (16%). 4 cas (2%) étourdissements de grade 3, aucun des étourdissements n’a entraîné l’arrêt du médicament. Les changements de dose causés par teae se produisent rarement, y compris 18% menant à la réduction de dose et 9% menant à l’arrêt. Les effets indésirables liés au traitement (TRAE) étaient principalement de grade 1 ou 2, sans grade 4 ou 5.

La structure chimique du repotrectinib (source d’image : selleckchem.com)

Repotrectinib est une nouvelle génération d’inhibiteur de la kinase tyrosine (TKI) à l’étude, qui peut cibler efficacement ROS1 et TRK A/B/C (codé par gène NTRK1/2/3). Pour ceux qui n’ont pas utilisé le traitement TKI ou ont des patients qui ont utilisé la thérapie TKI ont un potentiel thérapeutique. Dans la Grande Chine, il y a plus de 700 000 patients nouvellement diagnostiqués atteints d’un cancer du poumon chaque année. En tant que changement oncogène de gène de conduite, le réarrangement de ROS1 représente environ 2%-3% de patients présentant le NSCLC avancé, et la fusion de gène de NTRK représente environ 0.5% de patients présentant d’autres tumeurs pleines avancées.

En juillet 2020, Zai Lab et Turning Point Therapeutics ont signé un accord de licence exclusif pour promouvoir le développement et la commercialisation du repotrectinib en Grande Chine (Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taiwan). Selon les termes de l’accord, Zai Lab obtiendra le droit exclusif de développer et de commercialiser du repotrectinib dans la Grande Chine, et Turning Point Therapeutics recevra une avance de fonds de 25 millions de dollars AMÉRICAINS et est admissible à un développement et à un développement potentiels jusqu’à concurrence de 151 millions de dollars EU. Enregistrement et paiements d’étape s’appuyant sur les ventes. En outre, Zai Lab paiera des redevances turning point basé sur les ventes nettes annuelles de repotrectinib dans la Grande Chine.

Selon l’annonce de l’époque, Zai Lab lancera davantage de centres de recherche pour l’étude clinique d’enregistrement de phase 2 trident-1 sur le repotrectinib. L’étude recrute actuellement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de pointe ROS1 et des patients atteints de tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK dans 11 pays et régions.

Les données de la phase I de l’étude Trident-1 au 22 juillet, 2019 montre que l’efficacité du repotrectinib chez les patients atteints de NSCLC avancé ROS1-positif qui n’ont pas encore reçu de traitement TKI en fera le potentiel de devenir le meilleur produit de sa catégorie : le taux total de rémission (ORR) a atteint 91%, la durée médiane de réponse (DOR) était de 23,1 mois, la survie médiane sans progression (PFS) était de 24,6 mois , et dans l’ensemble bien toléré.

En Chine, il n’existe actuellement qu’un seul traitement ciblé approuvé pour les patients atteints d’un cancer du poumon ros1-positif avancé-crizotinib (Xalkori, produit Pfizer). Bien que le médicament ait un effet certain, les patients développeront inévitablement une résistance. Il y a toujours un grand besoin non satisfait pour le traitement des patients ros1-positifs de cancer du poumon. Les données préliminaires durectinib montrent une bonne efficacité et une bonne innocuité. S’il est approuvé, le repotrectinib peut devenir l’un des traitements standard pour les patients atteints de NSCLC avancé ROS1-positif en Chine.