Ann Rheum Dis : Tenascin-C peut favoriser la formation d'un nouvel os à la fin de la spondylarthrite ankylosante en activant le signal Hippo

La spondylarthrite ankylosante (SA) est une maladie inflammatoire chronique qui affecte principalement les os axiaux, avec une incidence de 0,32 % à 1,4 %. Étant donné que la population touchée est principalement composée d'hommes jeunes et d'âge moyen, le handicap causé par la SA est un fardeau pour les patients et la société, entraînant des coûts socio-économiques considérables. Bien que des études et des médicaments récents se soient concentrés sur l'inhibition de l'inflammation et le contrôle de la douleur, il existe un manque de traitement pour la formation osseuse pathologique. À l'heure actuelle, la pathogenèse de la nouvelle formation osseuse pathologique enthalpique due à la formation de ponts osseux n'est toujours pas claire.

La ténasine-C (TNC) est une glycoprotéine multidomaine en six parties de la matrice extracellulaire macromoléculaire (ECM). L'élévation du TNC se manifeste dans une variété d'états inflammatoires, y compris une lésion traumatique ou une lésion cutanée légère, une infection bactérienne et une lésion pulmonaire causée par l'amiante. Récemment, des études connexes ont rapporté que les taux sériques de TNC chez les patients atteints de maladies rhumatismales augmenteraient. Cependant, le rôle de la TNC dans le processus de nouvel os pathologique n'est pas encore clair.

Récemment, l'équipe Siwen Chen du premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen a mené une étude sur la formation pathologique de nouveaux os. Cette étude vise à explorer le rôle du TNC dans la formation de cals et d'os nouveau et à explorer son mécanisme moléculaire.

Cette expérience prélève principalement des échantillons de tissus ligamentaires chirurgicaux de patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), établit des modèles d'arthrite induite par les anticorps de collagène et de DBA/1, et observe la formation de nouvel os à la fin. La coloration immunohistochimique a été utilisée pour détecter l'expression de TNC. Effectuer la suppression systémique de TNC ou l'ablation de gènes dans des modèles animaux. Observer les propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire (ECM) avec un microscope à force atomique. Les voies en aval du TNC ont été analysées par séquençage d'ARN et confirmées par la régulation médicamenteuse in vivo et in vitro. Le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) a analysé la source cellulaire de TNC et confirmé par coloration par immunofluorescence.

Le TNC dans les ligaments et les tissus terminaux des patients atteints de SA et des modèles animaux est anormalement régulé à la hausse, et le TNC inhibe de manière significative la formation de nouvel os à la fin. Des tests fonctionnels ont montré que le TNC favorise la formation de nouveaux os en favorisant la différenciation des chondrocytes dans le processus d'ossification endochondrale. En termes de mécanisme, le TNC inhibe l'adhésion de l'ECM, conduisant à l'activation des signaux de protéines liés à Hippo/yes en aval, augmentant ainsi l'expression des gènes du cartilage. Le scRNA-seq et la coloration par immunofluorescence ont en outre montré que dans le microenvironnement de l'inflammation terminale, le TNC est principalement sécrété par les fibroblastes de la protéine-1 spécifique aux fibroblastes (FSP1) +.

Cette étude a révélé que le TNC était anormalement régulé à la hausse dans les ligaments et les tissus enthalpiques chez les patients atteints de SA et les modèles animaux. Les anticorps spécifiques neutralisants systémiques ou l'ablation du gène TNC peuvent inhiber de manière significative la formation de nouveaux os pathologiques enthalpiques dans les modèles animaux. Par conséquent, la TNC peut être une partie importante de la nouvelle formation osseuse pathologique. Discuter du rôle de la TNC dans la formation d'un nouvel os pathologique et de son mécanisme moléculaire peut fournir une base pour révéler davantage le mystère de la rigidité osseuse axiale et fournir une direction thérapeutique potentielle pour la clinique.

Il existe différents types de formation osseuse dans la SA, notamment l'ossification endochondrale, l'ossification membraneuse et la métaplasie de type cartilage, dont l'ossification endochondrale est considérée comme la plus importante. Dans ce processus, une fois le gabarit cartilagineux formé, un nouvel os se formera. Les chondrocytes se différencient en chondrocytes hypertrophiques, qui sont ensuite remplacés par des ostéoblastes et transformés en os mature. Dans cette étude, il a été constaté que l'inhibition de la TNC peut retarder la formation de la matrice cartilagineuse, inhibant ainsi la nouvelle formation osseuse pathologique ultérieure. Cette découverte est cohérente avec les études précédentes, montrant que le TNC joue un rôle clé dans la formation du cartilage et la formation du cartilage. Les résultats montrent que la formation de cartilage médiée par le TNC est essentielle pour la formation subséquente de nouvel os pathologique.

L'inhibition de l'adhésion à la matrice médiée par le TNC entraîne une diminution de la localisation nucléaire de YAP en activant la voie Hippo. Des études antérieures ont montré que YAP est un régulateur négatif de la chondrogenèse. Cette étude a révélé que la déphosphorylation et la localisation nucléaire de YAP inhibaient de manière significative la chondrogenèse in vitro. L'administration systémique de l'antagoniste Hippo/YAP XMU-MP-1 peut inhiber de manière significative la formation de cartilage et la formation de nouvel os pathologique subséquente. En résumé, ces résultats indiquent que dans le microenvironnement terminal, le dépôt anormal de TNC joue un rôle vital en affectant les propriétés mécaniques de la matrice, ce qui peut conduire à l'inactivation de YAP, améliorant ainsi l'ostéogenèse endochondrale.

Dans cette étude, l'équipe expérimentale a découvert que le TNC est impliqué dans la nouvelle formation osseuse pathologique de la SA, qui peut être considérée comme une forme particulière de remodelage tissulaire anormal. Cependant, bien que les résultats de la recherche fournissent la preuve que le TNC favorise la formation pathologique de nouveaux os en régulant les propriétés biomécaniques de la MEC et en améliorant la formation du cartilage, compte tenu de son rôle multiforme dans la régulation immunitaire et l'inflammation, le TNC peut également être impliqué dans les ligaments de la SA. Il joue un rôle important dans la régulation du microenvironnement ou le maintien de l'inflammation chronique. Il sera très significatif de continuer à étudier le rôle de cette molécule multifonctionnelle (TNC) dans la pathogenèse de la SA.

En résumé, cette expérience a révélé que l'inflammation chronique du périoste peut entraîner un dépôt excessif de TNC, qui à son tour favorise la différenciation du cartilage et la formation pathologique de nouveaux os en inhibant l'adhésion de la MEC et en activant la voie Hippo. L'inhibition de l'expression anormale de TNC peut être une stratégie potentielle pour le traitement de la néoformation osseuse pathologique dans la SA.