L'atogépant antagoniste des récepteurs CGRP oral d'AbbVie entre en examen aux États-Unis

AbbVie a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait accepté la nouvelle demande de médicament (NDA) de l'atogépant&pour les patients adultes qui répondent aux critères de la migraine paroxystique (EM) pour le traitement préventif de la migraine. AbbVie s'attend à ce que la FDA prenne une décision réglementaire d'ici la fin du troisième trimestre de 2021. S'il est approuvé, l'atogépant sera le premier et le seul antagoniste oral du récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) (gepant) spécifiquement développé pour le traitement préventif de la migraine, qui fournira aux patients un médicament de traitement préventif simple, quotidien, sûr et efficace qui est pris par voie orale une fois.

La migraine est une maladie chronique complexe. Son apparition fait généralement perdre au patient la capacité de vivre ou de travailler normalement. Cela peut inclure des maux de tête sévères et des symptômes neurologiques et autonomes. Les symptômes et la gravité des migraines varient considérablement selon les individus. Les crises de migraine peuvent être débilitantes, mais la migraine est une maladie traitable.

Atogepant est un antagoniste du récepteur oral du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) (gepant), spécialement développé pour le traitement préventif de la migraine. Le CGRP et ses récepteurs sont exprimés dans les zones du système nerveux liées à la physiopathologie de la migraine. Des études ont montré que les taux de CGRP augmentent pendant les crises de migraine et que les antagonistes sélectifs des récepteurs du CGRP ont des effets cliniques sur la migraine.

atogepant NDA est basé sur un solide support de données de projets cliniques. Le projet a été mené chez près de 2500 patients souffrant de migraine 4 à 14 jours par mois et a évalué l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'atogépant oral pour le traitement préventif de la migraine. Le projet comprenait l'étude clé de phase 3 ADVANCE, l'étude clé de phase 2b / 3 (CGP-MD-01) et l'étude de sécurité à long terme de phase 3.

Les données de l'étude ADVANCE de phase 3 ont montré qu'au cours de la période de traitement de 12 semaines, par rapport au placebo, toutes les doses (10 mg, 30 mg, 60 mg) d'atogépant réduisaient de manière significative les jours de migraine mensuels moyens par rapport à la valeur initiale. De plus, les deux doses élevées (30 mg, 60 mg) ont montré une amélioration statistiquement significative des six critères d'évaluation secondaires.

Dans le domaine de la migraine, AbbVie commercialise BOTOX (onabotulinumtoxinA) et Ubrelvy (ubrogepant). Parmi eux, BOTOX est le premier médicament préventif contre la migraine chronique adulte approuvé par la FDA américaine, et Ubrelvy est le premier antagoniste oral des récepteurs CGRP (gepant) approuvé par la FDA pour la migraine adulte (avec ou sans aura)) Traitement aigu.

Michael Gold, vice-président du développement des neurosciences chez AbbVie, a déclaré:" En intégrant Allergan, AbbVie est maintenant un chef de file dans le domaine de la migraine, avec une histoire de près de 25 ans dans la recherche sur la migraine. Nous attendons avec impatience que notre nouveau plan de traitement soit ajouté à la gamme de produits, ce qui aidera davantage de patients migraineux. Nous pensons qu'en tant qu'option de traitement préventif oral sûr et efficace, l'atogépant représente une avancée dans le traitement de la migraine et a le potentiel de fournir des avantages thérapeutiques significatifs. Bien qu'il existe d'autres options de traitement de la migraine, la communauté médicale et les personnes souffrant de migraine reconnaissent que les besoins médicaux des patients atteints de cette maladie imprévisible et débilitante ne sont pas satisfaits."

Structure chimique des atogépants (source de l'image: genome.jp)

Concernant l'essai pivot de phase III ADVANCE: ADVANCE est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et en groupes parallèles, conçu pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'atogépant oral dans la prévention de la migraine. Un total de 910 patients ont été répartis au hasard en 4 groupes de traitement, avec 3 doses (10 mg, 30 mg, 60 mg) d'atogépant et un placebo, par voie orale une fois par jour. L'analyse d'efficacité était basée sur une population en intention de traiter modifiée (mITT) de 873 patients.

Le critère d'évaluation principal était le changement du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport à la valeur initiale au cours de la période de traitement de 12 semaines. Les données ont montré que tous les groupes de dose d'atogépant atteignaient le critère d'évaluation principal et que le nombre moyen de jours de migraine par mois était statistiquement significativement réduit par rapport au placebo. Le groupe atogépant 10 mg / 30 mg / 60 mg a été réduit de 3,69 / 3. 86 / 4,2 jours, et le groupe placebo réduit de 2,48 jours (par rapport au groupe placebo dans tous les groupes de dose, p ≤ 0,0001).

Un critère d'évaluation secondaire clé a mesuré la proportion de patients qui ont eu une réduction d'au moins 50% du nombre de jours de migraine par mois au cours de la période de traitement de 12 semaines. Les données ont montré que 55,6% / 58,7% / 60,8% du groupe atogépant 10 mg / 30 mg / 60 mg ont été réduits d'au moins 50%, et la proportion de patients dans le groupe placebo était de 29,0% (par rapport au groupe placebo dans toutes les doses groupes, p ≤ 0,0001).

Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés au cours de la période de traitement de 12 semaines comprennent: les jours moyens mensuels de maux de tête, les jours moyens mensuels de consommation aiguë de drogues, la performance mensuelle moyenne d'activité quotidienne dans le journal Migraine Diary Activity Impairment (AIM-D) et le domaine de la déficience physique score par rapport à la valeur initiale et à la variation par rapport à la valeur initiale du score du domaine de restriction fonctionnelle du rôle du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à la migraine (MSQ) à la semaine 12. Le test a montré que les groupes de doses de 30 mg et de 60 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives tous les paramètres secondaires, tandis que le groupe recevant la dose de 10 mg présentait des améliorations statistiquement significatives dans 4 des 6 critères d'évaluation secondaires.

En termes de sécurité, aucun nouveau risque de sécurité n'a été observé par rapport à la sécurité observée dans les précédents essais évaluant l'atogépant. Des événements indésirables graves sont survenus chez 0,9 patient dans le groupe recevant 10 mg et 0,9% dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable grave dans le groupe recevant 30 mg et 60 mg. Dans au moins un groupe de traitement par atogépant, les événements indésirables les plus courants avec une fréquence ≥ 5% et plus élevée que le placebo ont été la constipation (6,9 à 7,7% dans tous les groupes de dose, 0,5% dans les groupes de placebo), les nausées (4,4 dans tous les groupes de dose). -6,1%, 1,8% dans le groupe placebo) et les infections des voies respiratoires supérieures (3,9 à 5,7% dans tous les groupes de dose et 4,5% dans le groupe placebo). La plupart des cas de constipation, de nausée et d'infection des voies aspirantes supérieures étaient d'intensité légère ou modérée et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement. Aucun problème de sécurité hépatique n'a été trouvé dans cet essai.

Concernant l'étude de phase 2/3 CGP-MD-01: Cette étude a évalué l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'atogépant oral. Les données ont montré que tous les groupes de traitement par atogépant ont atteint le critère d'évaluation principal. Au cours de la période de traitement de 12 semaines, par rapport au placebo, le nombre moyen de jours de migraine par mois a été significativement réduit par rapport au départ (10 mg QD vs placebo, p=0,0236; 30 mg QD vs placebo P=0,0390; 60 mg QD vs placebo, p=0,0390; 30 mg BID vs placebo, p=0,0034; 60 mg BID vs placebo, p=0,0031). Les résultats de l'étude ont été publiés en juin 2018.