La FDA des États-Unis a accordé novartis STAMP inhibiteur Asciminib 2 qualifications de médicaments révolutionnaires!

Novartis a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé le médicament anticancéreux ciblé asciminib (ABL001) avec deux qualifications de médicaments révolutionnaires (BTD): (1) Pour le traitement, au moins deux ont déjà reçu tyrosine kinase inhibiteur (TKI) traitement, Philadelphie chromosome positif leucémie myéloïde chronique (Ph +CML-CP) patients adultes; (2) pour le traitement des patients adultes de Ph+CML-CP présentant la mutation de T315I.

Bien que le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) ait fait de grands progrès au cours des dernières décennies, certains patients qui ont été traités ont de la difficulté à atteindre les objectifs de traitement en raison de la résistance aux médicaments et de l’intolérance. Avec peu d’options de traitement restantes, les patients en post-soins peuvent être à risque de progression.

L’asciminib est un inhibiteur du TIMBRE, qui a déjà obtenu le statut fast track (FTD) par la FDA des États-Unis. Le médicament est un médicament qui cible spécifiquement la poche myristoyl (STAMP) de la protéine BCR-ABL1, qui enferme BCR-ABL1 dans une conformation inactive. Les médicaments compétitifs actuellement sur le marché sont combinés avec le site de liaison ATP de la protéine BCR-ABL1. Asciminib agit en agissant sur une autre partie de la kinase, la poche myristoyl ABL.

En tant qu’inhibiteur stamp, l’asciminib peut surmonter les mutations dans le site de liaison ATP de BCR-ABL1, ce qui peut aider à résoudre la résistance tki dans le traitement ultérieur de la LMC et peut résoudre l’activité hors cible, améliorant ainsi le pronostic des patients. À l’heure actuelle, Novartis mène un certain nombre d’essais cliniques pour évaluer l’asciminib pour les patients atteints de LMC qui ont reçu plusieurs thérapies, ainsi que d’autres ITS pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC.

La FDA a accordé un BTD asciminib basé sur : (1) Les résultats de l’étude ASCEMBL de phase III, qui a été réalisée chez des patients adultes atteints de Ph+CML-CP qui sont résistants ou intolérants à au moins 2 ITS. L’asciminib et le Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, produit Pfizer) ont été comparés; (2) les résultats d’une étude de phase I, l’étude a recruté des patients atteints de Ph+CML, dont certains sont porteurs de la mutation T315I.

Les résultats de ces deux études ont été annoncés lors de l’assemblée annuelle 2020 de l’American Society of Hematology (ASH). Novartis prévoit de soumettre une demande de commercialisation de l’asciminib au premier semestre 2021, pour examen dans le cadre du projet d’examen en temps réel du Centre d’oncologie de la FDA.

Structure chimique d’Asciminib (source d’image : medchemexpress.cn)

Au cours des dernières années, le traitement de la LMC a fait des progrès. Les cliniciens peuvent choisir parmi quelques ITS lorsqu’ils traitent des patients atteints de Ph+CML, y compris gleevec de Novartis (Gleevec, imatinib, imatinib) et Tasigna (nilotinib, Nilotinib). La plupart des patients recevant une pharmacothérapie sont toujours en vie après 10 ans, mais ils sont toujours à risque de progression de la maladie.

Bien que les patients qui sont résistants au traitement initial puissent passer à un autre TKI (c.-à-d., thérapie séquentielle de TKI), beaucoup de thérapies approuvées ciblent le même emplacement de liaison d’ATP sur le kinase d’ABL1. La similitude entre ces thérapies signifie que les mutations dans une région de la kinase peuvent rendre de nombreux médicaments inefficaces. En d’autres termes, le traitement séquentiel de TKI peut être associé à la résistance et à l’intolérance accrues de drogue.

L’étude ascembl de phase 3 a été réalisée chez des patients atteints de Ph+CML-CP qui étaient résistants ou intolérants à au moins deux ITS. Dans l’étude, 233 patients ont été aléatoirement assignés pour recevoir l’asciminib (40 mg deux fois par jour, n=157) ou Bosulif (mg 500 une fois par jour, n=76).

Les données ont montré que l’étude a atteint le critère d’évaluation principal : à la 24e semaine de traitement, par rapport au groupe Bosulif, le taux de réponse moléculaire majeur (RRO) du groupe asciminib a presque doublé (25,5 % contre 13,2 %; les deux bras p=0,029). En outre, à la 24ème semaine de traitement, le taux complet de réponse cytogénétique était plus élevé dans le groupe d’asciminib comparé au groupe de Bosulif (CCyR : 40.8% contre 24.2%), et le taux de réponse moléculaire profonde (DMR) était plus élevé : 10.8% dans le groupe d’asciminib, 8,9% des patients ont atteint le MR4 et le MR4,5, contre 5,3% et 1,3% dans le groupe Bosulif.

L’incidence des effets indésirables de grade 3 (AE) dans le groupe asciminib et le groupe Bosulif était de 50,6 % et 60,5 %, respectivement. Dans le groupe de l’asciminib, la proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables était de 5,8 %, comparativement à 21,1 % dans le groupe Bosulif. De même, la fréquence des effets indésirables nécessitant une interruption de dose et/ou un ajustement de la dose dans le groupe de l’asciminib était inférieure à celle de Bosulif (37,8 % contre 60,5 %). À la fin des données de l’assemblée annuelle de l’ASH, une proportion plus élevée de patients du groupe asciminib que du groupe Bosulif recevaient encore un traitement (61,8 % contre 30,3 %).

Les effets indésirables les plus courants de la ≥3 (incidence> 10 %) dans le groupe d’asciminib étaient thrombocytopénie (17.3%) et la neutropénie (14,7 %), tandis que le groupe Bosulif était élevé d’alanine aminotransferase (ALT) (14,5 %), de neutropénie (11,8 %) diarrhée (10,5 %). Deux patients (1.3%) dans le groupe d’asciminib (course ischémique et embolie artérielle) est mort ; dans le groupe Bosulif, un (1,3%) patient (en choc septique) est mort. Les effets indésirables les plus courants (toutes les catégories; ≥20 %): thrombocytopénie (28,8%) et la neutropénie (21.8%) dans le groupe asciminib, diarrhée (71.1%) nausées (46,1 %) dans le groupe Bosulif , ALT élevé (27,6 %), vomissements (26,3 %), éruption cutanée (23,7 %), aminotransferase aspartate élevée (21,1 %), neutropénie (21,1 %) thrombocytopénie (18.4%) .