Succès clinique de phase 3 de Takeda Maribavir

Takeda a récemment annoncé les dernières données de phase 3 de l'essai TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) lors de la conférence 2021 sur la transplantation et la thérapie cellulaire (TCT). L'étude est réalisée chez des receveurs de greffe d'infection / maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire, avec ou sans résistance aux médicaments (R / R). Le médicament antiviral TAK-620 (maribavir) sera étudié en association avec des médicaments antiviraux conventionnels. Médicaments viraux (traitements spécifiés par les chercheurs [IAT], une combinaison d'un ou plusieurs des médicaments suivants:ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir) ont été comparés. Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de clairance de la virémie du CMV confirmé à la 8e semaine de traitement (fin de la période de traitement), et le critère secondaire principal est le taux de clairance du CMV et le contrôle des symptômes maintenus jusqu'à la 16e semaine.

Les résultats montrent que le maribavir a une efficacité supérieure par rapport à la thérapie antivirale conventionnelle (TAI), atteignant les critères d'évaluation primaires et secondaires clés de l'étude. De plus, le maribavir a une toxicité liée au traitement plus faible que les traitements antiviraux conventionnels.

Le CMV est un virus à ADN de la sous-famille des herpèsvirus β, avec un degré élevé de spécificité d'espèce. Les humains sont le seul hôte du cytomégalovirus humain (HCMV). Le CMV est un virus courant qui peut infecter des personnes de tous âges. À l'âge de 40 ans, plus de la moitié des adultes ont été infectés par le CMV et la plupart ne présentent aucun symptôme ni signe. Cependant, chez les personnes dont l'immunité est affaiblie (y compris les receveurs d'une greffe d'organe ou de cellules souches), l'infection à CMV est une complication clinique grave pouvant entraîner une maladie invasive des tissus et finalement mortelle. Les thérapies antivirales existantes peuvent être utilisées pour traiter le CMV, mais ces thérapies peuvent être limitées dans leur application en raison des effets secondaires et / ou de la résistance aux médicaments.

Le maribavir est un composé anti-cytomégalovirus (CMV) biodisponible par voie orale. Il est actuellement le seul en développement clinique de phase 3, utilisé dans la transplantation d'organes solides (SOT) ou la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) pour le traitement des médicaments antiviraux post-transplantation pour les patients atteints d'une infection / maladie à CMV. En Chine, le maribavir a obtenu la licence implicite d'essais cliniques en avril 2020, et ses indications de développement sont: pour le traitement d'une infection ou d'une maladie à cytomégalovirus (CMV).

Obi Umeh, MD, vice-président de Takeda et chef de projet mondial de Maribavir, a déclaré:" Nous sommes ravis des résultats de l'essai SOLSTICE. Les résultats détaillés partagés lors de la réunion du TCT en 2021 sont un développement important pour les patients transplantés présentant un risque accru de CMV. Si elle n'est pas contrôlée, l'infection / maladie à CMV peut poser de sérieux défis. Si le maribavir est approuvé, il a le potentiel de redéfinir le traitement du CMV réfractaire après transplantation, quelle que soit la résistance."

Critère principal: Au cours de la 8e semaine de l'étude, parmi les receveurs de transplantation ayant reçu un traitement antiviral pour une maladie / infection à CMV R / R, la proportion de patients ayant obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV se situait dans le groupe de traitement par maribavir (55,7%, n=131 / 235) était plus du double du groupe de traitement conventionnel (23,9%, n=28/117) (IC à 95%: 32,8%, 22,8-42,7; p< 0,001).="" l'analyse="" en="" sous-groupe="" (ensemble="" aléatoire)="" du="" critère="" d'évaluation="" principal="" a="" montré="" que:="" (1)="" parmi="" les="" receveurs="" d'une="" greffe="" d'organe="" solide="" (sot)="" recevant="" un="" traitement="" antiviral="" pour="" une="" infection="" maladie="" à="" cmv="" r="" r,="" 55,6%="" du="" groupe="" de="" traitement="" par="" maribavir="" ont="" obtenu="" une="" clairance="" confirmée="" de="" la="" virémie="" à="" cmv,="" contre="" 26,1%="" dans="" le="" groupe="" de="" traitement="" conventionnel;="" (2)="" parmi="" les="" receveurs="" de="" greffe="" de="" cellules="" hématopoïétiques="" (hct)="" qui="" ont="" reçu="" un="" traitement="" antiviral="" pour="" une="" infection="" maladie="" à="" cmv="" r="" r,="" 55,9%="" du="" groupe="" de="" traitement="" par="" maribavir="" ont="" obtenu="" une="" clairance="" confirmée="" de="" la="" virémie="" cmv,="" 20,8%="" dans="" le="" groupe="" de="" traitement="" conventionnel;="" (3)="" quelle="" que="" soit="" la="" catégorie="" de="" charge="" virale="" initiale="" (faible="" charge="" [＜="" 9100="" ui="" ml],="" charge="" moyenne="" élevée="" [≥9100="" ui="" ml]),="" recevoir="" un="" traitement="" antiviral="" r="" r="" infection="" à="" cmv="" parmi="" les="" receveurs="" de="" transplantation="" atteints="" de="" maladie,="" une="" proportion="" plus="" élevée="" des="" patients="" du="" groupe="" de="" traitement="" par="" maribavir="" ont="" obtenu="" une="" clairance="" confirmée="" de="" la="" virémie="" du="" cmv="" à="" la="" semaine="" 8="" par="" rapport="" au="" groupe="" de="" traitement="" conventionnel="" (groupe="" à="" faible="" charge:="" 62,1%="" vs="" 24,7%;="" groupe="" à="" charge="" moyenne="" élevée:="" 43,9%="" vs="">

Principaux critères d'évaluation secondaires: les données montrent que le maribavir est supérieur aux traitements antiviraux conventionnels pour éliminer la virémie à CMV et maintenir le contrôle des symptômes associés jusqu'à la 16e semaine. L'analyse des principaux paramètres secondaires (ensemble aléatoire) a montré que parmi les receveurs de transplantation qui ont reçu un traitement par maribavir, 18,7% (44/235) ont maintenu la clairance de la virémie du CMV et le contrôle des symptômes à la 16e semaine de l'étude, tandis que les receveurs de transplantation qui ont reçu un traitement conventionnel eux, 10,3% (12/117) (p=0,013).

Dans cette étude, les receveurs de transplantation traités par maribavir ont montré des toxicités liées au traitement plus faibles, qui sont courantes dans le traitement antiviral conventionnel. Plus précisément, les receveurs de transplantation traités par maribavir avaient une incidence plus faible de neutropénie liée au traitement que les receveurs de transplantation traités par valganciclovir /ganciclovir(1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), par rapport aux transplantés traités par foscarnet, l'incidence des lésions rénales aiguës liées au traitement est plus faible (1,7% [4/234] vs 19,1 [9 / 47]). L'incidence des événements indésirables (TEAE) à tout niveau de traitement dans le groupe maribavir et le groupe de traitement conventionnel était de 97,4% (228/234) et 91,4% (106/116), respectivement. Le TEAE ayant conduit à l'arrêt était de 13,2% (31/234) dans le groupe maribavir et de 31,9% (37/116) dans le groupe traitement conventionnel. Il y a eu 2 décès dus à des EIT graves liés au traitement (1 dans chaque groupe de traitement).

Francisco M. Marty, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et médecin associé au Brigham and Women's Hospital, a déclaré: «Nous sommes très heureux que l'essai SOLSTICE ait atteint le critère d'évaluation principal. Le maribavir a été comparé aux schémas thérapeutiques antiviraux disponibles. Parmi les patients traités par maribavir, plus de la moitié des patients ont pu traiter avec succès une infection à CMV dans les 8 semaines et par rapport aux schémas thérapeutiques antiviraux actuellement disponibles (valganciclovir /gancicloviret foscarnet, respectivement) Par rapport à), il y a moins de neutropénie et de lésions rénales aiguës. Ces nouvelles découvertes constituent une avancée majeure dans la recherche de nouveaux traitements du cytomégalovirus pour les greffés."

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus de l'herpès bêta qui infecte généralement les humains; 40% à 100% de la population adulte a des preuves sérologiques d'une infection antérieure. Cependant, les personnes dont le système immunitaire est affaibli peuvent développer des maladies graves, y compris des patients recevant des agents immunosuppresseurs associés à diverses greffes (y compris HCT ou SOT). Le CMV est généralement latent et asymptomatique dans le corps, mais se réactive pendant l'immunosuppression. Parmi les 200 000 greffes d'adultes estimées chaque année, le CMV est l'une des infections virales les plus courantes chez les greffés. L'incidence estimée chez les receveurs de transplantation SOT est de 16 à 56%, et l'incidence chez les receveurs de transplantation HCT est de 30 à 70%. La réactivation du CMV peut avoir des conséquences graves, y compris la perte d'organes transplantés, et dans les cas extrêmes, elle peut être fatale. Les thérapies existantes pour traiter l'infection à CMV après la transplantation peuvent présenter une toxicité, nécessiter des ajustements de dose, nécessiter une hospitalisation ou ne pas inhiber de manière adéquate la réplication virale.

Le maribavir appartient à une classe de médicaments appelés benzimidazole nucléosides, qui peuvent cibler pour inhiber la protéine kinase UL97 du CMV, affectant ainsi potentiellement plusieurs processus clés de réplication du CMV, y compris la réplication de l'ADN viral, l'expression du gène viral, l'encapsidation et le revêtement mature La coquille s'échappe du noyau de la cellule infectée.

Le maribavir est une thérapie antivirale biodisponible par voie orale, actuellement en développement clinique de phase III, évaluant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou d'organes solides accompagnés d'une infection à CMV et résistants ou réfractaires aux médicaments thérapeutiques CMV standards actuels SOT) destinataires. À l'heure actuelle, le maribavir n'a été approuvé par aucun pays. Aux États-Unis et dans l'Union européenne, le maribavir a obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le traitement de la virémie à CMV cliniquement sévère dans les groupes de patients à haut risque et pour le traitement de la maladie à CMV chez les patients immunodéprimés. Aux États-Unis, le maribavir a également obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de l'infection à CMV chez les greffés.