Iptacopan, le premier inhibiteur du facteur de complément B de Novartis, est efficace dans le traitement de la glomérulopathie C3 (C3G) !

Novartis a récemment annoncé qu'une étude clinique de phase 2 (NCT03832114) évaluant le premier inhibiteur sélectif du facteur B oral iptacopan (LNP023) pour le traitement des patients atteints de glomérulopathie C3 (C3G) a atteint le critère d'évaluation principal dans les deux cohortes de patients. Ces données seront publiées lors de la réunion annuelle 2021 de l'American Society of Nephrology (ASN).

C3G est une glomérulonéphrite primitive extrêmement rare et sévère, caractérisée par un trouble de la régulation du complément. L'incidence annuelle de la maladie dans le monde est de 1 à 2 parties par million. Il y a environ 10 000 cas aux États-Unis, environ 10 500 cas en Europe, environ 3 200 cas au Japon et environ 32 000 cas en Chine. C3G est généralement diagnostiqué chez les adolescents et les jeunes adultes. Le pronostic de la maladie est très sombre. Environ 50 % des patients développent une insuffisance rénale terminale (IRT) dans les 10 ans et 50 à 70 % des patients rechutent après une transplantation rénale.

Iptacopan est le premier inhibiteur oral du facteur B découvert par l'Institut de recherche biomédicale de Novartis. Le facteur B est une sérine protéase clé dans la voie alternative du système du complément. Iptacopan a le potentiel de devenir la première thérapie ciblée pour retarder la progression de la dialyse C3G. En octobre 2021, la British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), le National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) et la Scottish Medical Federation (SMC) ont décerné conjointement à iptacopan le"Innovation Passport" pour le traitement de la C3G."qualifications.

La réunion annuelle de l'ASN annoncée est une étude de phase 2 ouverte, de 2 cohortes, non randomisée, qui vise à évaluer le traitement par iptacopan's des patients C3G n'ayant pas encore subi de transplantation rénale (cohorte A) et qui ont reçu une transplantation rénale et subissent par la suite une transplantation d'organe. Efficacité, sécurité et pharmacocinétique des patients atteints de récidive C3G (cohorte B). Dans l'étude, en plus de recevoir un traitement de fond, les patients ont également reçu de l'iptacopan par voie orale (200 mg, deux fois par jour) pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal de la cohorte A était la réduction de la protéinurie (mesurée par UPCR 24h) de la ligne de base à la 12e semaine de traitement. Le critère d'évaluation principal de la cohorte B était le changement par rapport au départ à la 12e semaine du score de dépôt C3 de la biopsie rénale (basé sur la microscopie par immunofluorescence). Une fois l'étude terminée, tous les patients peuvent choisir de recevoir un traitement continu par iptacopan dans le cadre de l'étude d'extension à long terme (NCT03955445).

L'analyse finale a montré que : (1) Chez les patients de la cohorte A (n=16), la protéinurie était significativement réduite de 45 % par rapport à la valeur initiale à la 12e semaine de traitement (mesurée par UPCR 24h, p=0,0003) ; (2) chez les patients de la cohorte B (en n=7), à la 12e semaine de traitement, le dépôt de protéine C3 était significativement réduit par rapport à l'inclusion (mesuré par le score C3 de la biopsie rénale, p=0,0313). (Remarque : 11 patients ont été inclus dans la cohorte B, mais seuls 7 patients disposent de données pour analyser le critère d'évaluation principal du dépôt de protéine C3)

De plus, les deux cohortes ont montré une inhibition forte et continue de l'activité de la voie de remplacement du complément et une normalisation des taux sériques de C3 au cours des 12 semaines de traitement. Dans les données regroupées des deux cohortes, évaluées par le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR), la fonction rénale est restée stable après 12 semaines (une augmentation moyenne de 1,04 ml/min par rapport à la valeur initiale). Les données de l'étude prolongée à long terme soumise précédemment (NCT03955445) ont montré que la fonction rénale de 7 patients qui avaient été traités pendant 6 mois était maintenue à ce moment-là, indiquant qu'un traitement prolongé par iptacopan peut prolonger ou même prévenir la survenue d'une insuffisance rénale.

Dans l'analyse finale, l'iptacopan a montré une bonne sécurité et tolérabilité, et aucun événement indésirable grave n'a été suspecté d'être lié à l'iptacopan.

Edwin Wong, néphrologue à l'Université de Newcastle au Royaume-Uni, l'investigateur principal de l'étude, a déclaré :" ; Les données publiées lors de la réunion annuelle de l'ASN ont détaillé le potentiel de l'iptacopan pour le traitement des patients C3G et le potentiel de le traitement des patients atteints de rechute C3G après transplantation rénale. Ces résultats sont ces résultats. C'est important pour les patients C3G, car la protéinurie est un prédicteur de risque clé pour la progression de la maladie rénale, et le dépôt de protéine C3 finira par entraîner une inflammation et des lésions rénales."

John Tsai, responsable du développement mondial des médicaments et directeur médical de Novartis Pharmaceuticals, a déclaré : « La C3G est une maladie dévastatrice. Les patients peuvent éventuellement faire face à une dialyse rénale ou à une transplantation rénale. Comme il n'existe actuellement aucun traitement approuvé, il peut retarder la fonction rénale. Il existe d'importants besoins médicaux non satisfaits pour le traitement de la progression de l'échec. Ces données montrent que l'iptacopan peut inhiber fortement et spécifiquement le facteur clé de C3G, la voie alternative du complément. Les résultats montrent également qu'iptacopan a le potentiel de fournir les premiers patients C3G Pour une thérapie ciblée, nous recrutons activement des patients pour participer à l'étude clé de Phase 3 appEAR-C3G."

structure chimique de l'iptacopan

L'iptacopan est un inhibiteur du facteur B de première classe, oral, puissant, sélectif, à petite molécule et réversible. Le facteur B est une sérine protéase clé dans la voie alternative du système du complément.

Actuellement, l'iptacopan est développé pour traiter de nombreuses maladies rénales induites par le complément (CDRD) avec des besoins médicaux non satisfaits importants, y compris la néphropathie C3G, IgA, le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), la néphropathie membraneuse (MN)) et la maladie rare du sang paroxystique. hémoglobinurie nocturne (HPN).

Les données publiées de phase 2 ont montré que : (1) le traitement d'IgAN avec l'iptacopan réduisait la protéinurie et stabilisait la fonction rénale ; (2) le traitement de C3G a réduit le taux de déclin du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et a stabilisé la fonction rénale ; (3) Le traitement de l'HPN réduit considérablement l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire, permettant à la plupart des patients d'obtenir une amélioration rapide et durable sans transfusion sanguine.

Bien que Novartis ait 35 ans d'expérience dans le traitement de la transplantation rénale, l'iptacopan est le premier traitement du CDRD dans le pipeline de traitement des maladies rénales. L'objectif de Novartis est de changer l'approche thérapeutique en ciblant l'un des principaux moteurs de ces maladies rares et évolutives, qui a le potentiel de prolonger la vie sans dialyse des patients atteints de CDRD.