Le premier inhibiteur d'ATR de Merck, Berzosertib + Topotecan Proof-of-Concept Phase 2, a montré une forte efficacité!

Merck (Merck KGaA), division des soins de santé de GG, Merck Serono (EMD Serono) a récemment annoncé les progrès cliniques clés du médicament anticancéreux ciblé berzosertib (M6620), qui est une télangiectasie d'ataxie sélective puissante et sélective. et l'inhibiteur de la protéine liée à Rad3 (ATR), l'ATR est le principal activateur de la réponse au stress de réplication. Berzosertib peut bloquer l'activité ATR dans les cellules cancéreuses pour empêcher les cellules cancéreuses de réparer les dommages à l'ADN causés par la chimiothérapie, induisant ainsi la mort des cellules cancéreuses, la régression tumorale et renforçant l'effet de la chimiothérapie.

Berzosertib, anciennement connu sous le nom de VX-970, a été autorisé par Merck de Vertex Pharmaceuticals en 2017. Ce médicament est l'actif principal du projet d'inhibiteur de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) de Merck et l'un des inhibiteurs d'ATR les plus avancés dans le développement clinique de l'oncologie en L'industrie. Une. Dans le cadre du nouveau projet d'essai clinique DDRiver, Merck étudie l'inhibiteur DDR ciblant les voies de signalisation dans plus de 10 essais cliniques pour différents types de tumeurs.

La chimiothérapie détruit l'ADN des cellules cancéreuses, provoque la mort cellulaire et réduit les tumeurs. Mais avec le temps, la chimiothérapie peut échouer chez certains patients. Cela est en partie dû au mécanisme efficace de réparation des dommages à l'ADN utilisé par les cellules tumorales. Grâce au dépistage génétique chimique, les chercheurs ont découvert que l'inhibition de l'ATR (le principal activateur du stress de réplication) et l'inhibition de la topoisomérase I (TOP1, le ribozyme qui inhibe l'instabilité du génome) se retrouvent dans le cancer du poumon à petites cellules (SCLC). Cytotoxicité synergique.

Structure moléculaire du berzosertib (source de l'image: medchemexpress.com)

Selon l'annonce, les résultats d'une étude de preuve de concept de phase II (NCT02487095) réalisée par le National Cancer Institute (NCI) et publiée dans la revue médicale internationale Cancer Cell (NCT02487095) ont confirmé que le berzosertib (inhibition de l'ATR) ) associé à la chimiothérapie topotécan (inhibiteur TOP1) dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules récidivant (CPPC) a un effet significatif, avec un taux de réponse objective (ORR) de 36% (n=9/25), atteignant le critère d'efficacité. En particulier, parmi les patients résistants au platine en rémission, la plupart des patients présentent une rémission durable, tandis que les patients résistants au platine meurent généralement quelques semaines après la rechute.

Le topotécan est un inhibiteur de TOP1, un schéma de chimiothérapie standard pour le traitement de deuxième intention du cancer du poumon à petites cellules, et est associé à un faible taux de réponse, en particulier dans les maladies résistantes au platine. Les résultats de l'étude NCI mettent en évidence la vulnérabilité des tumeurs SCLC à l'inhibition de l'ATR en raison de niveaux élevés de stress de réplication, ainsi que le potentiel du berzosertib et du topotécan à améliorer l'efficacité du topotécan chez les patients résistants à la chimiothérapie. Ces données sont basées sur les résultats d'une étude de phase I publiée plus tôt dans cette étude de preuve de concept, et ces résultats indiquent également que l'association de berzosertib et de topotécan présente des avantages potentiels pour les patients atteints de CPPC résistant au platine.

Le NCI mène également un autre essai de phase II (NCT03896503) pour évaluer le schéma d'association du berzosertib + topotécan et le schéma thérapeutique en monothérapie du topotécan pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules récidivant. C'est actuellement le seul réalisé dans cette population de patients. Un essai contrôlé randomisé de médicaments combinés. En outre, Merck Serono a également lancé une étude de phase II mondiale, ouverte et à un seul bras (DDRiver SCLC 250) pour évaluer plus en détail l'efficacité du berzosertib + topotécan dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules récurrent résistant au platine. , le premier cas Le patient a été inclus dans l'essai. Le plan d'essai comprend environ 80 patients dans environ 41 sites d'étude en Asie, en Europe et en Amérique du Nord.

Ces résultats s'ajoutent aux résultats d'une étude ouverte, randomisée, de phase II (protocole NCI 9944) parrainée par le NCI, qui a évalué l'efficacité du berzosertib en association avec la gemcitabine et la gemcitabine seules dans le traitement des rechutes résistantes au platine cancer de l'ovaire séreux de haut grade. Les résultats de l'étude ont été publiés dans The Lancet Oncology en 2020. Cette étude a été réalisée dans le cadre d'un accord distinct de coopération en recherche et développement (CRADA) entre le NCI et Merck. Il s'agit de la première étude randomisée sur les inhibiteurs de l'ATR pour tout type de tumeur. Les résultats montrent que dans cet environnement de traitement, l'ajout de berzosertib à la gemcitabine présente les avantages du traitement, notamment une amélioration de la survie sans progression (SSP).

L'enquêteur principal de l'étude de preuve de concept II du NCI et le chercheur du NCI Anish Thomas, MD, a déclaré:" Cancer neuroendocrinien à petites cellules (SCNC), y compris le cancer du poumon à petites cellules (SCLC), a un mauvais pronostic et est un défi clinique majeur. Dans cette étude, l'association thérapeutique du berzosertib et du topotécan a montré un taux de rémission plus élevé que prévu et une rémission durable chez les patients CPPC résistants au platine, mettant en évidence l'effet de cette association thérapeutique sur les patients atteints de ce type de cancer réfractaire Potentiel thérapeutique."

Danny Bar-Zohar, responsable mondial de Merck Serono, a déclaré:" Nous sommes encouragés par ces résultats prometteurs. Dans le cadre de notre position de leader dans la recherche sur la réponse aux dommages à l'ADN, nous sommes impatients de prendre des mesures supplémentaires dans un essai d'enregistrement potentiel pour le traitement du CPPC. Étudiez le berzosertib."