Inhibiteur covalent du FGFR Futibatinib dans le traitement du cholangiocarcinome intrahépatique avancé

Taiho Oncology, une société d'oncologie de la société pharmaceutique japonaise Taiho Pharmaceutical, a récemment annoncé l'étude FOENIX-CCA2 de phase 2 de l'inhibiteur du FGFR combiné de manière covalente, le futibatinib (TAS-120), lors de la réunion 2021 de l'American Association for Cancer Research (AACR). Données d'efficacité et de sécurité. Il s'agit d'une étude multicentrique à un seul bras qui évalue le futibatinib pour le traitement de patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique localement avancé ou métastatique (cholangiocarcinome intrahépatique, iCCA) porteurs d'un réarrangement du gène FGFR2 (y compris la fusion de gènes) et ayant reçu au moins un échec du traitement. .

Dans l'essai, 103 patients présentant un réarrangement du gène FGFR2 (y compris la fusion de gènes), ont précédemment reçu une ou plusieurs thérapies systémiques, des patients iCCA localement avancés ou métastatiques non résécables, ont reçu une dose de 20 mg de futibatinib une fois par jour jusqu'à ce que la maladie progresse ou une toxicité inacceptable.

Les résultats ont montré que l'étude atteignait le critère d'évaluation principal du taux de réponse objective (ORR)> 20% déterminé par la revue et l'évaluation du centre indépendant: le TRG du futibatinib était de 41,7%. En termes de critères secondaires, la rémission était durable, avec une durée médiane de rémission (DOR) de 9,7 mois, 72% de rémissions ≥ 6 mois et un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 82,5%. La survie médiane sans progression (SSP) était de 9,0 mois, la survie globale médiane (SG) était de 21,7 mois et 72% des patients ont survécu à 12 mois.

En termes de sécurité, les événements indésirables courants liés au traitement (TRAE) sont l'hyperphosphatémie (85%), la chute des cheveux (33%) et la sécheresse de la bouche (30%). Le TRAE de grade 3 le plus courant est l'hyperphosphatémie (30%), qui disparaît après un traitement approprié. Un cas de transaminase de grade 4 élevé a été signalé et aucun décès lié au traitement n'a été signalé.

Lipika Goyal, MD, chercheur principal de l'étude et oncologue au Cancer Center of Massachusetts General Hospital, a déclaré:" Les résultats de l'étude FOENIX-CCA2 sont d'une grande importance pour les patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique réfractaire avec fusion du gène FGFR2 ou d'autres réarrangements. Étant donné que le futibatinib a montré une rémission thérapeutique significative, le TRG était de 41,7% et la persistance de la rémission était bonne. Ces résultats représentent un autre exemple de la promesse de la médecine de précision pour le cholangiocarcinome, et indiquent que s'il est approuvé, le futibatinib a le potentiel de fournir une nouvelle solution pour les patients ayant des options de traitement réfractaires à l'ACC."

La structure moléculaire du futibatinib (TAS-120) (source de l'image: macklin.cn)

En février 2021, sur la base des données de l'étude FOENIX-CCA2, la FDA américaine a accordé au futibatinib la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de patients localement avancés ou métastatiques porteurs de réarrangements du gène FGFR2 (y compris la fusion de gènes) et ayant déjà reçu un traitement Cholangiocarcinome ( CCA). En 2018, la FDA a également accordé la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le futibatinib pour traiter l'ACC.

Le futibatinib (TAS-120) est un inhibiteur de petites molécules de FGFR1, 2, 3 et 4 en cours de recherche, oral, puissant, sélectif et irréversible. Il est actuellement en cours de développement pour traiter les tumeurs solides avancées avec des gènes FGFR1-4 anormaux. Un traitement potentiel pour les patients (y compris le cholangiocarcinome). Dans les tumeurs portant des aberrations géniques FGFR1-4, le futibatinib peut se lier de manière sélective et irréversible à la poche de liaison à l'ATP du FGFR1-4, entraînant l'inhibition des voies de transduction du signal médiées par FGFR, la réduction de la prolifération des cellules tumorales et la mort des cellules tumorales L'augmentation .

Martin J. Birkhofer, MD, vice-président principal et directeur médical de Taiho Oncology, a déclaré: «Parce que le taux de survie des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA) est généralement faible, les nouvelles options de traitement sûres et efficaces représentent une avancée majeure. Nous attendons avec impatience. Partagez ces données avec les organismes de réglementation pour soutenir l'approbation de cet important médicament thérapeutique."

Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer qui survient dans les voies biliaires et peut être classé selon son origine anatomique: le cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA) survient dans la voie biliaire intrahépatique et le cholangiocarcinome extrahépatique (eCCA) se produit dans le canal biliaire extrahépatique. . Les patients atteints de CCA sont généralement au stade tardif ou tardif de mauvais pronostic lorsqu'ils sont diagnostiqués. L'incidence de l'ACC varie d'une région à l'autre, et l'incidence en Amérique du Nord et en Europe est de 0,3 à 3,4 / 100 000. Le taux de survie à 5 ans pour l'iCCA (tous les stades SEER additionnés) est de 9%.

Le traitement principal de l'ACC est la résection chirurgicale. Si la tumeur ne peut pas être complètement enlevée par chirurgie et que le bord du tissu enlevé par chirurgie montre des cellules cancéreuses (également appelées un bord positif), la radiothérapie et la chimiothérapie peuvent être utilisées. Ni les cancers de stade 3 ni de stade 4 ne peuvent être complètement éliminés par chirurgie. Actuellement, les options de traitement standard se limitent à la radiothérapie, aux soins palliatifs, à la transplantation hépatique, à la chirurgie, à la chimiothérapie et à la radiologie interventionnelle.

Le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) joue un rôle important dans la prolifération, la survie, la migration et l'angiogenèse des cellules tumorales (formation de nouveaux vaisseaux sanguins). La fusion, le réarrangement, la translocation et l'amplification génique dans le FGFR sont étroitement liés à l'apparition et au développement d'une variété de tumeurs. La fusion ou le réarrangement du FGFR2 se produit presque exclusivement dans l'iCCA et est observé chez 10 à 16% des patients.

Pemazyre-pemigatinib (inhibiteur du FGFR, source de l'image: medchemexpress.cn)

En termes de thérapie ciblée CCA, le médicament Pemazyre développé par le partenaire biologique de Cinda&Incyte a été approuvé par les États-Unis, l'Union européenne et le Japon en avril 2020 et mars 2021, respectivement, pour le traitement des traitements précédemment reçus, Fusion ou rechute du FGFR2 Patients atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique qui ne peut pas être enlevé chirurgicalement.

Il convient de mentionner que Pemazyre est le premier et le seul traitement ciblé du cholangiocarcinome aux États-Unis, au Japon et dans l'Union européenne. Le médicament peut bloquer la croissance et la propagation des cellules tumorales en bloquant le FGFR2 dans les cellules tumorales. Le cholangiocarcinome étant un cancer dévastateur avec de graves besoins médicaux non satisfaits, Pemazyre a déjà obtenu le statut de médicament orphelin, le statut de médicament révolutionnaire, le statut d'examen prioritaire et l'évaluation accélérée.

Le pemigatinib, ingrédient pharmaceutique actif de Pemazyre GG, est un inhibiteur oral puissant, sélectif à petites molécules contre les isomères 1, 2 et 3. du FGFR. Dans des études précliniques, le pemigatinib a été confirmé pour avoir une activité pharmacologique puissante et sélective contre les cellules cancéreuses avec FGFR altérations génétiques.

Les approbations réglementaires de Pemazyre&aux États-Unis, au Japon et dans l'Union européenne sont basées sur des données basées sur l'étude FIGHT-202. L'étude a été menée chez des patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique qui avaient déjà été traités pour évaluer l'efficacité et la tolérance de Pemazyre. Les résultats de l'étude ont été récemment annoncés lors de la conférence 2019 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). Les données montrent que parmi les patients avec fusion ou réarrangement FGFR2 (cohorte A), un suivi médian de 15 mois, le nombre total de monothérapie par Pemazyre Le taux de réponse (ORR) était de 36% (critère principal), et la durée médiane de la réponse (DoR) était de 7,49 mois (critère secondaire).

En décembre 2018, Cinda Biotech a conclu un accord de coopération stratégique et de licence exclusive avec Incyte pour promouvoir le développement clinique de trois médicaments (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) en thérapie unique ou combinée en Chine continentale, à Hong Kong, à Macao et à Taiwan. Et la commercialisation. Selon les termes de l'accord de coopération, Incyte recevra un acompte de 40 millions de dollars de Cinda Bio, ainsi que le deuxième paiement en espèces de 20 millions de dollars après la première soumission d'une nouvelle demande de médicament en Chine en 2019. En outre, Incyte sera admissible à des paiements d'étape de développement potentiels pouvant atteindre 129 millions de dollars et des paiements d'étape commerciaux potentiels pouvant atteindre 202,5 ​​millions de dollars.